Биоэлектронная медицина: ключевые идеи, тренды и ставки

В апреле 2019 года одна из ведущих аналитических компаний в области рынка нейротехнологий, Neurotech Reports, представила отчет “The Market for Bioelectronic Medicine: 2020–2025”, в котором прогнозируется, что мировой рынок биоэлектронной медицины и связанных с ней технологий достигнет $16,6 млрд. к 2025 году [1]. Согласно отчету “Neurotechnologies and Brain Computer Interface report”, выпущенному годом ранее консалтинговой группой Yole Développement, совокупный годовой темп роста (CAGR) рынков нейротехнологий будет ускоряться: в период 2017–23 гг. он составит 8.3%, в период 2023–29 гг. — 10.8%, в период 2029–35 гг. — 18.8% [2].

При всей их условности такие прогнозы строятся с учетом наблюдаемых трендов, ключевых событий и уже развернутых исследований. Взятые в совокупности, они указывают на то, что в перспективе быстрорастущим глобальным рынком может стать рынок биоэлектронной медицины или, как это направление по аналогии с фармацевтикой называют, «электроцевтики» [3]. Данный подход к лечению опирается на использование устройств, в том числе имплантируемых, для модуляции активности в нейрональных сетях, связанных с хроническими заболеваниями.

Основой терапии хронических заболеваний на сегодня служат фармакологические препараты, которые атакуют болезнь на молекулярном уровне. Успех многих лекарственных стратегий остается ограниченным: либо потому, что механизм, лежащий в основе заболевания, не полностью изучен, либо оттого, что низкая селективность и побочные эффекты делают лечение неэффективным или неустойчивым. Вместе с тем, в организме есть и другой возможный инструмент воздействий, позволяющий поставить под контроль или даже полностью подавить патогенез ряда хронических заболеваний — нервная система.

Болезнь может проявляться в головном мозге, периферической нервной системе или других органах, функция которых, по крайней мере частично, находится под нервным контролем. Например, дисфункции в парасимпатических волокнах, иннервирующих гладкие мышцы в легких, приводят к сужению дыхательных путей, связанному с астмой, и усугубляют другие обструктивные заболевания легких. Точно так же вегетативные нервные пути опосредуют секрецию гормонов, сердечно-сосудистую функцию, кровяное давление, а недавние исследования показывают, что и иммунный ответ регулируется специфическими нейронными цепями [4].

Отсюда нейромодуляция может стать естественным решением для лечения ряда хронических заболеваний способом, отличным от фармакотерапии или же её дополняющим. Так, электрическую стимуляцию в центральной нервной системе применяют при лечении болезни Паркинсона, рефрактерной эпилепсии, дистонии, эссенциального тремора и нейропатической боли. Периферическая нейромодуляция уже одобрена для лечения недержания мочи, хронической нейропатической боли, апноэ во сне и исследуется для использования в быстро расширяющемся списке других состояний, включая ревматоидный артрит, Болезнь Крона, диабет, гипертонию и сердечную недостаточность [5].

Устройства, направляющие в организм электрические импульсы, врачи применяют не один десяток лет, от кардиостимуляторов и дефибрилляторов до приборов глубокой стимуляции мозга [6]. Вместе с тем, последние несколько лет в этой области происходит череда событий, которые могут заметно перекроить весь ландшафт медицины и связанных с ней рынков. Электроцевтику следует рассматривать как серьезную ставку в большой игре на ближайшие десятилетия.

Дорожная карта и развертывание НИОКР по электроцевтике

В 2013 году британский фарм-гигант GlaxoSmithKline (GSK) инвестировал $50 млн. в разработку стимуляторов периферических нервов, а через год выделил еще $5 млн. на поддержку исследований в области биоэлектронной медицины [7]. Средства пошли на создание устройств, которые обеспечивают «взаимодействие периферической нервной системы и конкретных органов путем считывания, изменения или генерации электрических импульсов, помогающих лечить столь разнообразные расстройства, как воспаление кишечника или ревматоидный артрит; респираторные заболевания, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких, и метаболические заболевания, включая диабет 2 типа» [8].

Параллельно в 2013 году журнал Nature публикует статью [3], где вводится понятие «электроцевтика» и ставится цель — создание «терапии, контролирующей потенциалы действия в отдельных нейронах и их функциональных группах». Первым автором статьи, наряду с нейроучеными, значится руководитель GSK Bioelectronics R&D. Вскоре, в 2014 году агентство DARPA открывает программу Electrical Prescriptions (ElectRx) стоимостью $79 млн. Программа планирует использовать «передовые сенсорные и стимулирующие технологии для нацеливания на определенные периферические нервные цепи, которые контролируют функции органов» [9].

Концепция программы ElectRx

В том же году группа ученых и медиков публикует первую дорожную карту по развитию биоэлектронной медицины [10]. Они пишут, что нужно картировать специфическую иннервацию, включая симпатическую, парасимпатическую, сенсорную и пищеварительную системы, на уровне нервных волокон и потенциалов действия. Затем должна наступить более длительная экспериментальная фаза, где следует выйти на работающие схемы лечения. Знание проводящих путей периферических нервов будет определять выбор специфических для органов точек исследования.

Во-первых, необходимо установить лучшую точку воздействия на нерв: рядом с органом-мишенью на малых нервных ветвях или дальше от органа на больших, смешанных преганглионарных пучках. Во-вторых, в многомерном пространстве нейронных сигналов должен быть найден эквивалент кривых доза-ответ. В-третьих, необходимо оценить потенциальную дополнительную выгоду от «замыкания петли» — самонастройки модуляции в ответ на нейронные паттерны и биомаркеры заболевания. Наконец, необходимо оценить долгосрочную безопасность нейромодуляции, включая потенциальные иммунные реакции, нервные реакции и физиологическую адаптацию. Вместе эти «исследования заложат прочную основу, на которой можно будет создать множество биоэлектронных лекарств будущего».

Далее, в 2015 году NIH запуcкает программу стоимостью $238 млн., получившую название Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions (SPARC). У программы два главных фокуса: SPARC 1, анатомическое и функциональное картирование иннервации внутренних органов; SPARC 2, разработка инструментов и технологий следующего поколения [11]. Участники работают как консорциум: биологические проекты создают детальные карты, показывающие, как периферические нервы контролируют деятельность органов; технологические проекты заняты разработкой инструментов для измерения и управления взаимодействиями между органами и нервами периферической системы [12].

Наконец, в 2016 году GlaxoSmithKline и Verily Life Sciences, дочерняя компания Google (Alphabet), создают совместную компанию Galvani Bioelectronics [13] с объемом инвестиций свыше $700 млн., которая будет целиком сфокусирована на исследованиях, разработках и коммерциализации продуктов биоэлектронной медицины — нового вида терапии путем модулирования электрических сигналов в периферических нервах с использованием миниатюрных имплантированных устройств [14].

Спустя год компания заключила сделку с EnteroMedics, разработчиком методов лечения ожирения [15], а в 2018 году вышла научная статья сотрудников Galvani Bioelectronics про эксперименты на крысах моделях диабета 2 типа. Грызунам восстановили чувствительность к инсулину и уровень глюкозы путем электрической модуляции синусного нерва, который иннервирует сонную артерию [16]. Для данного заболевания эффективных фармакологических лекарств нет — не случайно электроцевтику для терапии диабета 2 типа параллельно создают также в рамках программы ElectRx с участием General Electric [17].

Автономная регуляция как перспективная мишень

К настоящему моменту биоэлектронная медицина, как новый подход к лечению и как отдельная область исследований, миновала фазу первых экспериментов и немногих энтузиастов. Тема уже на виду у стейкхолдеров, инвестиции вышли на уровень десятков и даже сотен $ млн. долл., причем, что крайне важно, средства поступают от ‘качественных’ инвесторов, обладающих необходимыми компетенциями (GSK, DARPA, NIH, Google), а в НИОКР вовлечены специалисты высочайшего, мирового уровня [18]. Этап самоорганизации исследовательского поля электроцевтики сейчас в самом разгаре, регулярно проходят конференции [19, 20, 21], а с 2018 г. на платформе BioMed Central выходит научный журнал Bioelectronic Medicine [22].

Ошибкой будет считать электроцевтику просто новой привлекательной упаковкой для хорошо известной и давно применяемой техники нейромодуляции. Чтобы прояснить разницу и понять, почему данная область исследований в последние годы идет в рост, следует обратиться к главной идее, лежащей в ее основе, и рассмотреть продвигаемые ожидания. Электроцевтика обещает диагностику и терапию целого спектра неврологических и не только нарушений путем воздействий на нервные волокна носимым или имплантируемым микроустройством. Основная концепция сформулирована в Дорожной карте [10]:

«Это миниатюрные имплантируемые устройства, которые крепятся к отдельным периферическим нервам в любом месте внутри организма. Такие устройства смогут расшифровывать и модулировать нейронные сигнальные паттерны, достигая терапевтических эффектов, которые нацелены на конкретные функции определенных органов. Точность их может быть дополнительно повышена за счет управления с обратной связью: иными словами, если устройства смогут записывать нейронную электрическую активность и физиологические параметры, анализировать данные в реальном времени и соответствующим образом модулировать нейронную передачу сигналов».

А также в предшествующей статье 2013 года [3]:

«Электрические импульсы — потенциалы действия — это язык нервной системы. Практически все органы и функции регулируются посредством цепей нейронов, взаимодействующих через такие импульсы. Две особенности делают эти цепи подходящими целями для терапевтического вмешательства. Во-первых, они состоят из дискретных компонентов — клеток, трактов и нервных пучков — что позволяет вмешиваться точно и избирательно. Во-вторых, они контролируются паттернами потенциалов действия, которые могут быть изменены с целью лечения».

В чем смысл такого подхода? Электроника способна адаптировать свою работу в ответ на реакции организма. Воздействие в виде импульсов прицельно во времени и пространстве, оно не циркулирует по всему телу (как часто происходит в случае приема или введения лекарств), тем самым минимизируются дозы и побочные эффекты. Логика биоэлектронной медицины: нервная система связана с прочими системами, и известно, что регуляция функций внутренних органов и систем идет в т.ч. по нервным волокнам. Так можно использовать уже имеющиеся естественные пути и механизмы регуляции, работая на более высоком (нервном) уровне управления.

Ранее почти все исследования и клинические применения методов стимуляции периферических нервов (PNS) нацеливались на “соматическую” (т.н. произвольную) часть нервной системы. Медики использовали устройства, чтобы восстановить подвижность у людей, парализованных вследствие травм спинного мозга или инсульта. Из-за относительно небольшого размера рынка в этой области наблюдалась низкая коммерческая активность. Теперь же подчеркивается, что основная мишень электроцевтики — вегетативно-висцеральная (т.н. автономная) часть периферической системы.

Для бизнес-игроков это означает, что PNS становится интересной рыночной нишей, так как здесь возникает потенциал для лечения широкого спектра заболеваний. В результате накапливающихся научных исследований становится все более очевидным, что нервные пути автономной периферической нервной системы играют значимую роль в регуляции функций органов, иммунных реакций, а также в работе воспалительной, дыхательной, сердечно-сосудистой и мочевой системах организма. При этом, в отличие от лекарств, PNS позволяет направлять сигнал точно к цели и только к ней.

Кроме того, по сравнению со скринингом фарм-препаратов, разработка стимулирующей терапии может быть выполнена быстрее. После того как найден механизм и выявлены паттерны здоровой активности нервов-мишеней, тут же становится возможным терапевтическое вмешательство. Нейронный паттерн, который регистрируется у здоровых людей, фактически служит тем лечением, которое нужно доставить больному. Напротив, если найдена мишень для фармакологического вмешательства, это станет лишь началом долгого пути в поисках подходящей молекулы, эффективно воздействующей на данную мишень.

Как это работает: разнообразные роли периферического нерва

Итак, метод биоэлектронной медицины — диалог с нервной системой; прежде всего, периферической. Исследования в этом направлении активизировались в связи с открытием воспалительного рефлекса, физиологического механизма, посредством которого блуждающий нерв регулирует процессы воспаления [23]. Открытие рефлекса побудило ученых глубже изучить роль нервной системы как ключевого партнера иммунной системы и позволило выявить молекулярные составляющие нейроиммунного диалога. В свою очередь, это вызвало интерес к стимуляции блуждающего нерва как средству противодействия аберрантному воспалению. Эти исследования в конечном итоге привели к концептуально новым разработкам в области лечения хронических заболеваний под эгидой биоэлектронной медицины [24].

Воспаление служит жизненно важным механизмом иммунной защиты от проникновения патогенов, повреждения тканей и других иммунологических угроз. Однако оно не всегда следует нормальному сценарию. Несколько форм чрезмерного, хронического воспаления опосредуют патогенез при сепсисе, ревматоидном артрите, воспалительных заболеваниях кишечника и других воспалительных и аутоиммунных состояниях [25]. Даже ожирение и рост опухолей в значительной степени сопровождаются нарушением регуляции иммунитета и аберрантным воспалением [26]. Следовательно, контроль воспаления критически важен для предотвращения и лечения многих заболеваний, и блуждающий нерв играет в этом существенную роль.

Блуждающий нерв — это смешанный нерв, состоящий из афферентных (сенсорных, около 80%) и эфферентных (моторных, около 20%) нейронов. Афферентные нейроны представляют собой псевдоуниполярные клетки, находящиеся в узловых ганглиях. Терминали аксонов этих нейронов во многих висцеральных органах ощущают флуктуации метаболического и сердечно-сосудистого гомеостаза, и эта информация передается ядрам солитарного тракта в стволе мозга [27]. Длинные холинергические моторные нейроны связываются с короткими постганглионарными нейронами вблизи или внутри легких, сердца, поджелудочной железы и других иннервируемых органов. Ацетилхолин, высвобождаемый из этих нейронов, взаимодействует с рецепторами ацетилхолина на клетках гладких мышц, миоцитах сердца, железистых клетках и регулирует широкий спектр физиологических функций, включая сужение бронхов, частоту сердечных сокращений, желудочно-кишечную моторику и секрецию, эндокринную и экзокринную секрецию поджелудочной железы [28].

Схема иннерваций блуждающего нерва

Также накопленный массив данных все больше открывает роль блуждающего нерва в доклинических сценариях рака, включая рак молочной железы и желудка [27]. Недавние работы уточнили роль блуждающего нерва и холинергической сигнализации при экзокринном раке поджелудочной железы [29, 30]. В дополнение к блуждающему нерву, ученые исследуют регуляторную роль и других периферических и ЦНС-схем, как и возможность терапевтического использования их модуляции. Не менее интригуют, например, свежие исследования, показавшие, что опухоли головного мозга способны устанавливать синаптические связи с нервными клетками, используя тот же молекулярный инструментарий, который формирует синапсы между обычными нейронами [31].

Еще одно исследование демонстрирует на мышах, что патологическая форма нейронального белка α-синуклеина может распространяться из желудочно-кишечного тракта через блуждающий нерв к мозгу, где она избирательно убивает продуцирующие дофамин нейроны. Такой механизм гибели нейронов связывают с болезнью Паркинсона [32]. Авторы другого недавнего исследования показали, что сенсорные периферические нейроны могут быть важной терапевтической мишенью для расстройств аутического спектра [33]. В целом, информационная плотность и сравнительная доступность периферической нервной системы делают ее привлекательной целью для терапевтических воздействий [34].

Так, например, изучаются варианты лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем чрескожной стимуляции аурикулярной ветви блуждающего нерва через подачу слабого тока в ушную раковину [35, 36]. Такой вид электрической вагусной стимуляции примечателен тем, что: а) не требует инвазивных решений [37]; б) потенциально позволяет активировать не только блуждающий нерв, но и отдельные области мозга [38]; в) сочетается с возможностью снимать ЭЭГ в области уха [39]. Неинвазивная электростимуляция через кожу выглядит простой и удобной альтернативой принятому методу стимуляции блуждающего нерва, где требуется хирургическое вмешательство.

Подъем электроники и исход фарм-гигантов

Интерес к электроцевтике как реалистичной концепции лечения вызван не только открытием воспалительного рефлекса. В клинической нейробиологии вслед за открытием рефлекса пошла волна работ, где изучаются возможности стимуляции периферических нервов. Вместе с тем, для оценки коммерческих перспектив оказалось крайне важным, что последовательное продвижение в экспериментах происходит на фоне усиления двух ключевых трендов: 1) развития электроники и вычислений; 2) разворачивающегося кризиса в нейрофармакологии.

Успехи в миниатюризации компонентов, появление новых биосовместимых материалов, более эффективные схемы питания и обработки данных — все это позволяет создавать мягкую носимую или имплантируемую микроэлектронику, которая способна служить датчиком или же стимулировать, безопасно и избирательно, активность в отдельных нервных пучках [40]. Тонкий гибкий имплантат уже можно обернуть вокруг сердца, позвоночника или мозга, чтобы снимать биометрию и стимулировать клетки [41]. На основе нанопроволок возможно изготовить различные электронные и фотонные устройства, создавая биоэлектрические интерфейсы на уровне целого органа [42].

Для стабильного питания носимой и имплантируемой электроники еще одно направление исследований занято разработкой источников, которые превращают энергию человеческого тела в полезную электрическую энергию для устройств [43, 44]. Кроме того, эти источники могут сами служить сенсорами (например, менять цвет) и одновременно питать устройства для стимуляции органов или нервной системы [45, 46]. Быстрый прогресс в разработке мягкой электроники будет далее усиливаться в связи с ростом Интернета вещей (IoT) и искусственного интеллекта [47].

Параллельно с развитием микро- и наноэлектронных технологий, позволяющих все более прицельно и безопасно стимулировать нервные волокна, область медикаментозного лечения хронических заболеваний испытывает дефицит решений. Так, после многочисленных исследований и миллиардов, потраченных на разработку лекарств, эффективного лечения для хронической боли не найдено. Боль заглушают опиоидами, те вызывают зависимость, и в США правительство уже вынуждено запустить инициативу HEAL с бюджетом $945 млн. для борьбы с опиоидным кризисом и поиска новых методов лечения боли [48].

Ряд крупных игроков коммерческого сектора выходят из НИОКР, связанных с лечением болезни Альцгеймера и прочих нейродегенеративных заболеваний. В 2019 году фарм-гигант Amgen заявил, что закрывает большую часть своих программ в области неврологии, поскольку руководители компании пришли к выводу, что эти усилия вряд ли принесут долгосрочный успех [49]. Вместе с Novartis разработчик остановил клинические исследования, где тестировался экспериментальный ингибитор бета-секретазы 1 (BACE1) у пациентов с болезнью Альцгеймера. О прекращении испытаний BACE ингибитора также объявили компании Biogen и Eisai [50].

Amgen направит высвободившиеся средства на другие направления, отдавая приоритет сердечно-сосудистым, онкологическим и воспалительным заболеваниям. Компания присоединилась к тем лидерам отрасли, которые прекратили или сократили свою работу по неврологическим расстройствам. За последние несколько лет Pfizer, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline и AstraZeneca покинули или сократили НИОКР в этой сфере, в то время как такие крупные разработчики, как Lilly, Sanofi и Merck & Co., сузили свою направленность и инвестиции [51].

На сегодня многие формы рака, а также болезни сердца, диабет, артрит, болезни Паркинсона, Альцгеймера, шизофрения, биполярное расстройство не имеют медикаментозного лечения или надежного лечения. Многие широко потребляемые лекарства едва эффективны или имеют тяжелые побочные эффекты, также есть формы депрессии, устойчивые к фармакологии [52]. При этом мета-анализы антидепрессантов, проводимые исследователями, связанными с фарм-отраслью, в 22 раза реже упоминают негативные эффекты разработанных препаратов, чем независимые анализы [53].

Не удивительно, что в таком климате поиск новых идей обостряется и выходит логично на генную инженерию и электроцевтику, с акцентом на периферическую нервную систему. Периферия анатомически и по численности клеток проще, чем мозг, и до нее легче добраться имеющимися инструментами стимуляции. Сигнал можно даже отправить путем впрыскивания «жидкого электрода» в виде взвеси проводящих наночастиц, которая затем застывает в ткани [54]. Электроцевтика предлагает широкое разнообразие вариантов, как в смысле точек-мишеней, так и способов нейромодуляции, за счет чего претендует на значительные доли медицинского рынка.

Карта иннерваций, новая электроника и знание нейронного кода

Последние несколько лет НИОКР в области биоэлектронной медицины не просто растут в количестве и объеме привлеченного финансирования, но уже оформились в отдельное направление; это позволяет консолидировать усилия игроков и выстраивать стратегии (см. дорожную карту [10). В то же время, хотя терапевтическая стимуляция блуждающего нерва одобрена FDA [55] и на рынок начали выходить медицинские устройства [56], глобальный успех электроцевтики возможен лишь при условии, что ключевые проблемы будут решены.

Среди актуальных вызовов биоэлектронной медицины:

отсутствие детальной карты иннерваций;

слабое понимание механизмов, связывающих воздействие и получаемый эффект;

трудность избирательной стимуляции отдельных волокон нерва;

имитация естественных режимов активности клеток;

биосовместимость;

миниатюризация и питание электроники;

от мышей к людям — трансляция в клиническую практику

В настоящее время электрические устройства активируют или ингибируют клетки в ткани без разбора, что приводит к неясным клиническим эффектам. Например, электроды, которые стимулируют блуждающий нерв, охватывают воздействием порядка 100 тыс. волокон, которые иннервируют множество внутренних органов. Точно так же глубокая стимуляция мозга при болезни Паркинсона затрагивает многие клетки, помимо тех, что контролируют моторику, и это приводит к эмоциональным и когнитивным побочным эффектам.

Электроцевтика потребует точного нацеливания на конкретные аксонные пути, которые тесно переплетены с другими функциональными классами волокон. Устройства должны модулировать одну группу аксонов, не мешая другим афферентным и эфферентным пучкам, которые тянутся к органам и обратно внутри того же нервного тракта. Нужны сенсоры, которые снимают данные с тончайших перемешанных, скрученных волокон, игнорируя данные от соседних прилегающих аксонов, которые могут нести совсем другую информацию с разными скоростями к разным целям.

Кроме того, выборочная активация нервных цепей зависит от четкого знания анатомии периферической нервной системы и функций отдельных волокон. Нервы, которые кажутся толстыми и заметными на выходе из спинного мозга, далее ветвятся и заканчиваются микроскопическими пучками, утопленными в соединительной ткани органов, причем их паттерны иннервации во многих случаях совершенно неизвестны и они могут сильно варьировать от человека к человеку. Даже инструменты для картирования этих структур в клинически значимых масштабах только начинают разрабатываться.

Устройства нейростимуляции также не генерируют натуралистические модели потенциалов действия. Как правило, они воздействуют на клетки с помощью простых сигналов, а не модулируют их динамически в миллисекундном масштабе. Точная модуляция важна: у мышей стимуляция клеток в нейронном контуре голода с помощью простой формы волны 20 Гц вызывает ненасытное поедание, а отключение этих клеток вызывает анорексию; но потребление пищи может быть точно модулировано числом и частотой потенциалов действия в определенных клетках [57]. Аналогично, единичные потенциалы действия в небольших группах корковых нейронов кодируют сенсорный ввод или восприятие у мышей [58]. Другими словами, нейронные схемы действуют через серии точных электрических импульсов, генерируемых в определенных наборах клеток.

Для разработки эффективных методов стимуляции нужно знать фундаментальные механизмы, лежащие в основе нормальных и патологических состояний нервов, а также принцип нейронного декодирования для восстановления этих состояний из индивидуальных и сложных потенциалов действия. Современные устройства, используемые в клинической практике, подают чересчур сильные токи на все волокна в нервном пучке через сравнительно крупные электроды. В дополнение к устройствам для декодирования и активации небольших групп волокон потребуются новые стратегии стимуляции, которые учитывают различия в порогах деполяризации в нервах разных диаметров, функций и конфигурации.

Улучшение в нейронном декодировании в сочетании с машинным обучением и архитектурами устройств с замкнутым контуром позволит приводить активность клеток в оптимальное состояние — с учетом индивидуальных различий, анатомии и заболевания — либо просто путем адаптивной настройки параметров модуляции к быстрому нейрональному ответу, либо за счет более длительных измерений, для чего нужны новые датчики, умеющие отслеживать новые классы биомаркеров. Такие устройства могут потребовать сложных вычислений, что пока выходит за рамки возможностей современной имплантируемой электроники [5].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В области медицины серьезная ставка сделана на поиск принципиально новых решений. На наших глазах рождается новая стратегия, перпендикулярная фармакологии. Так, заявленная цель программы ElectRx — использовать и дополнять естественную способность организма быстро и эффективно лечить себя, вмешиваясь, лишь когда это необходимо для коррекции или поддержания активности нервной системы [59].

Медицина будет меняться не только за счет генной терапии, но и путем перехода на новый язык диалога с организмом. Этот язык, в первую очередь, электрический, хотя помимо электроцевтики также можно говорить об ‘оптоцевтике’ (где клетки стимулируют светом [60]), ‘соноцевтике’ (ультразвуком [61]) и так далее, в зависимости от типа модулирующего воздействия.

На анатомическом уровне необходимо построить карту иннерваций и определить наилучшие точки для воздействий. На уровне сигнализации в этих точках должен быть расшифрован нейронный код и составлен «словарь» паттернов активности, связанных со здоровым и патологическим состояниями. Потребуется выяснить, как сигналы модуляции влияют на заболевание и какие схемы дают наиболее эффективные терапевтические реакции. Разработка технологий записи и стимуляции центральных и периферических нейронов будет иметь решающее значение — этой цели служит инициатива BRAIN с возросшим годовым бюджетом.

Запущенные программы NIH и DARPA по биоэлектронной медицине — знак признания перспектив данной концепции, а начавшийся заход крупного бизнеса (GSK, Google и GE) означает, что его оценка ‘электроцевтики’ совпадает с видением экспертов государственных фондов.

В пользу биоэлектронной медицины играют также два обстоятельства: а) разработка фарм-препаратов в неврологии переживает явный кризис и б) области микроэлектроники, материалов и вычислений, напротив, прогрессируют. Причем оба тренда вряд ли переменятся на среднем, как минимум, горизонте.

Список источников:

1. Neurotech Reports, 2019 | The Market for Bioelectronic Medicine: 2020–2025
2. Yole Développement, 2018 | Neurotechnologies and Brain Computer Interface
3. Nature, 2013 | A jump-start for electroceuticals | doi:10.1038/496159a
4. Nat Neurosci, 2017 | Neural regulation of immunity: molecular mechanisms and clinical translation | doi: 10.1038/nn.4477
5. Bioelectronics in Medicine, 2017 | Bioelectronics: the promise of leveraging the body’s circuitry to treat disease | doi: 10.2217/bem-2017–0010
6. Nat Rev Neurol, 2019 | Deep brain stimulation: current challenges and future directions | doi: 10.1038/s41582–018–0128–2
7. GlaxoSmithKline, 2014 | GSK commits further funding to advance bioelectronics research with creation of 5 million Innovation Challenge Fund
8. GlaxoSmithKline, 2013 | GSK launches 50 million venture capital fund to invest in pioneering bioelectronic medicines and technologies
9. DARPA, 2014 | ElectRx Has the Nerve to Envision Revolutionary Therapies for Self-Healing
10. Nat Rev Drug Discov, 2014 | Bioelectronic medicines: a research roadmap | doi:10.1038/nrd4351
11. SPARC Funded Research | commonfund.nih.gov/sparc/fundedresearch
12. ncats.nih.gov/sparc
13. galvani.bio
14. GlaxoSmithKline, 2016 | GSK and Verily to establish Galvani Bioelectronics — a new company dedicated to the development of bioelectronic medicines
15. MassDevice, 2017 | EnteroMedics inks deal with Verily-GSK JV Galvani Bioelectronics
16. Diabetologia, 2018 | Bioelectronic modulation of carotid sinus nerve activity in the rat: a potential therapeutic approach for type 2 diabetes | doi: 10.1007/s00125–017–4533–7
17. Medical Design & Outsourcing, 2018 | GE, DARPA are taking on Type 2 diabetes with electricity
18. Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions (SPARC) Publications | commonfund.nih.gov/publications?pid=39
19. Bioelectronic Medicine: Technology Targeting Molecular Mechanisms | New York, September 21, 2016
20. Bioelectronic Medicine: Technology Targeting Molecular Mechanisms | Stockholm, June 12–14 2018
21. Bioelectronic Medicine: Technology Targeting Molecular Mechanisms | New Paltz, NY, September 22, 2020
22. Bioelectronic Medicine | ISSN: 2332–8886
23. Nature, 2002 | The inflammatory reflex | doi:10.1038/nature01321
24. Cold Spring Harb Perspect Med, 2019 | Bioelectronic Medicine: From Preclinical Studies on the Inflammatory Reflex to New Approaches in Disease Diagnosis and Treatment | doi: 10.1101/cshperspect.a034140
25. Nature, 2002 | Points of control in inflammation | doi:10.1038/nature01320
26. The Lancet, 2001 | Inflammation and cancer: back to Virchow? | doi: 10.1016/S0140–6736(00)04046–0
27. Immunity, 2017 | Mechanisms and Therapeutic Relevance of Neuro-immune Communication | 10.1016/j.immuni.2017.06.008
28. Nat Rev Endocrinol, 2012 | The vagus nerve and the inflammatory reflex — linking immunity and metabolism | doi:10.1038/nrendo.2012.189
29. Oncotarget, 2017 | Subdiaphragmatic vagotomy promotes tumor growth and reduces survival via TNFα in a murine pancreatic cancer model | doi: 10.18632/oncotarget.15019
30. Cancer Discovery, 2018 | Cholinergic Signaling via Muscarinic Receptors Directly and Indirectly Suppresses Pancreatic Tumorigenesis and Cancer Stemness | doi: 10.1158/2159–8290.CD-18–0046
31. Nature, 2019 | Cancer cells have ‘unsettling’ ability to hijack the brain’s nerves | doi: 10.1038/d41586–019–02792–1
32. Neuron, 2019 | Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease | doi: 10.1016/j.neuron.2019.05.035
33. Science, 2019 | Outside-in: Rethinking the etiology of autism spectrum disorders | doi: 10.1126/science.aaz3880
34. Journal of Neuroscience Methods, 2019 | A Review for the Peripheral Nerve Interface Designer | doi: 10.1016/j.jneumeth.2019.108523
35. Auton Neurosci, 2016 | The strange case of the ear and the heart: The auricular vagus nerve and its influence on cardiac control | doi: 10.1016/j.autneu.2016.06.004
36. Human Physiology, 2016 | Effect of stimulating the auricular branch of the vagus nerve on the heart rate in patients with severe chronic heart failure | doi: 10.1134/S0362119716030026
37. J Vis Exp, 2019 | Laboratory Administration of Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation (taVNS): Technique, Targeting, and Considerations | doi:10.3791/58984.
38. Acta Neuropsychiatrica, 2007 | Studies of caloric vestibular stimulation: implications for the cognitive neurosciences, the clinical neurosciences and neurophilosophy | doi: 10.1111/j.1601–5215.2007.00208.x
39. PNAS, 2015 | Soft, curved electrode systems capable of integration on the auricle as a persistent brain–computer interface | doi: 10.1073/pnas.1424875112
40. Nature, 2019 | Skin sensors are the future of health care | doi: 10.1038/d41586–019–02143–0
41. PNAS, 2019 | Flexible electronic/optoelectronic microsystems with scalable designs for chronic biointegration | doi: 10.1073/pnas.1907697116
42. Chem Rev, 2019 | Nanowired Bioelectric Interfaces | doi: 10.1021/acs.chemrev.8b00795
43. Advanced Science, 2017 | Recent Progress on Piezoelectric and Triboelectric Energy Harvesters in Biomedical Systems | doi: 10.1002/advs.201700029
44. Advanced Science, 2016 | Flexible Nanogenerators for Energy Harvesting and Self‐Powered Electronics | doi: 10.1002/adma.201504299
45. Nano Energy, 2018 | Battery-free neuromodulator for peripheral nerve direct stimulation | doi: 10.1016/j.nanoen.2018.04.004
46. Energy Environ Sci, 2015 | Self-powered deep brain stimulation via a flexible PIMNT energy harvester | doi: 10.1039/C5EE01593F
47. APL Materials, 2019 | From flexible electronics technology in the era of IoT and artificial intelligence toward future implanted body sensor networks | doi: 10.1063/1.5063498
48. NIH HEAL Initiative | heal.nih.gov
49. BioPharma Dive, 2019 | Amgen exits neuroscience R&D as pharma pulls back from field
50. Alzforum, 2019 | End of the BACE Inhibitors? Elenbecestat Trials Halted Amid Safety Concerns
51. BioPharma Dive, 2019 | Pharmacquired: Neuroscience M&A is top of mind but a hard pill to swallow
52. BMC Psychiatry, 2019 | The humanistic and economic burden of treatment-resistant depression in Europe: a cross-sectional study | doi:10.1186/s12888–019–2222–4
53. J Clin Epidemiol, 2016 | Meta-analyses with industry involvement are massively published and report no caveats for antidepressants | doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.08.021
54. Adv Healthc Mater, 2019 | An Injectable Neural Stimulation Electrode Made from an In‐Body Curing Polymer/Metal Composite | doi: 10.1002/adhm.201900892
55. J Inflamm Res, 2018 | A review of vagus nerve stimulation as a therapeutic intervention | doi: 10.2147/JIR.S163248
56. electroCore, 2017 | FDA Releases gammaCore®, the First Non-Invasive Vagus Nerve Stimulation Therapy Applied at the Neck for Acute Treatment of Pain Associated with Episodic Cluster Headache in Adult Patients
57. Nat Neurosci, 2011 | AGRP neurons are sufficient to orchestrate feeding behavior rapidly and without training | doi:10.1038/nn.2739
58. Nature, 2008 | Sparse optical microstimulation in barrel cortex drives learned behaviour in freely moving mice | doi:10.1038/nature06445
59. darpa.mil/program/electrical-prescriptions
60. Microsyst Nanoeng, 2019 | Inductively coupled, mm-sized, single channel optical neuro-stimulator with intensity enhancer | doi:10.1038/s41378–019–0061–6
61. SLAS technology, 2019 | Peripheral Focused Ultrasound Stimulation (pFUS): New Competitor in Pharmaceutical Markets? | doi: 10.1177/247263031984938

Представленный текст является частью Аналитического отчета Отраслевого союза «Нейронет», вышедшего в 2019 г.