ОЦЕНКА НАУЧНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ВЫЗОВОВ ПО СКВОЗНЫМ ТЕХНОЛОГИЯМ ДК “НЕЙРОНЕТ”

Научно-техническое развитие как способ управления будущим

Согласно [1] нейронет определен как рынок средств человеко-машинных коммуникаций, основанных на передовых разработках в нейротехнологиях и повышающих продуктивность человеко-машинных систем, производительность психических и мыслительных процессов. Концептуально нейронет — это ответ на вызов, с которым придется столкнуться человечеству уже в первой половине текущего века. В чем состоит вызов? Если предельно кратко — в росте сложности.

Неуклонно и стремительно усложняется реальность, внутри которой живет человек, причем как физическая, так и сенсорная, психическая. Среда дикой саванны, где формировался наш мозг, в корне отлична от той, где ему предстоит принимать решения, осваивать новые виды деятельности и социальные роли, справляться с информационной нагрузкой, взаимодействовать со сложными системами и концепциями. Симбиоз мозга человека и техносферы видится неизбежным: вероятно, только так к ней можно будет адаптироваться. Иными словами, нейронет — это способ адаптации.

У данного рынка есть две ключевые особенности, которые важны в контексте нашего обзора: а) это рынок высоких технологий и б) это рынок, находящийся в стадии становления. Соответственно, перспективы нейронета, во-первых, не заданы очевидными, надежными трендами из прошлого, и, во-вторых, они тесно увязаны с научно-техническими прорывами и решениями, которые могут (или же не могут) появиться на горизонте ближайших 10–15 лет. Причем и далее нейронет, как рынок высоких технологий, продолжит сохранять сильную зависимость от достижений НИОКР.

Отсюда мониторинг исследований и разработок становится инструментом прогноза и управления. Знание текущей ситуации в НИОКР, имеющихся актуальных вызовов и уже намеченных путей решения позволяет увидеть, где и каким образом будут открываться потенциальные окна возможностей. В свою очередь, такое видение помогает понять, куда следует направить усилия, чтобы приблизить или повысить вероятность появления нужных технологий. Какие сделать ставки.

Сквозные технологии и выход на оперативный простор

Сквозные технологии — перспективные технологии, радикально меняющие ситуацию на существующих рынках или способствующие формированию новых рынков [2]. В целях настоящего анализа мы выделяем следующие направления сквозных технологий:

• фармацевтика цнс
• медицинская техника (протезы механические, зрительные, слуховые и т.д.)
• виртуальная и дополненная реальность
• нейроинтерфейсы, технологии контакта с цнс
• искусственный интеллект, интернет вещей, большие данные
• носимая электроника, умные материалы
• сервисная и промышленная робототехника (приводы, манипуляторы)
• когнитивные науки, нейрообразование

Каждая из приведенных выше сквозных технологий влияет на разные рынки; в рамках данного обзора подразумевается их роль в контексте развития конкретного рынка, нейронета. Технологический пакет нейронета не собран — исследователям и инженерам предстоит ответить на ряд вызовов, прежде чем рынок человеко-машинных коммуникаций станет массовым. В настоящем обзоре рассмотрена часть сквозных технологий из приведенного перечня, анализ прочих будет проведен дополнительно.

Под вызовом мы будем понимать отсутствие технической возможности, нужных характеристик, которое не позволяет собрать технологический пакет. Ключевой вызов для нейронета сегодня — нишевость и слабое масштабирование имеющихся решений, что не позволяет технологиям человеко-машинных коммуникаций всерьез выйти за пределы медицины. В последующих разделах на примере сквозных технологий будут рассмотрены основные научно-технологические вызовы применительно к нейронету и потенциальные сценарии их преодоления.

ТЕХНОЛОГИИ КОНТАКТА С ЦНС. ЗАПИСЬ

Измерение нейрональной активности: запрос на разнообразие

Фокус текущих разработок в области считывания сигналов нервной системы смещается, в первую очередь, в сторону роста пространственного и временного разрешения, возможности записи сразу на разных шкалах, минимизации повреждений ткани, биосовместимости и сочетаемости с нейромодуляцией. Как представляется, более детализированная картина нейрональной активности (прежде всего, мозга) поможет пролить свет на связь функций клеток и их популяций с конкретными процессами в психике и поведением.

Основная задача — регистрировать и модулировать нейронную активность с высоким пространственно-временным разрешением, в идеале неинвазивно. Сегодня приходится искать компромисс между пространственным разрешением и размером области мозга, охваченной считыванием/стимуляцией: неинвазивные методы обеспечивают стимуляцию и запись в большом объеме ткани, но страдают от низкого пространственного или временного разрешения и ограниченной глубины; инвазивные технологии предлагают высокое пространственное и временное разрешение вплоть до съема активности одного нейрона, но пока не масштабируются за пределы сотен клеток.

Чтобы исследовать механизмы, лежащие в основе определенного поведения или когнитивного процесса, важно проследить активность нейронов в широких пределах по разным структурам мозга и уметь записывать данные от разных типов клеток. Так, ансамбль нейронов, связанных с конкретной поведенческой и когнитивной задачей, хотя и может быть сконцентрирован в одной области мозга, но не все нейроны в ней могут быть частью ансамбля, а другие важные нейроны будут находиться в других регионах.

Также важно уметь измерять и анализировать активность нейронов в нескольких временных масштабах, которые имеют отношение к поведению и психике: быструю (напр., пиковые потенциалы), промежуточную (напр., кратковременная пластичность, возвратное возбуждение) и медленную (напр., внимание, состояние повышенной активности ЦНС).

Потенциалы действия могут иметь продолжительность менее 1 мс; синаптические события длятся 10–500 мс; медленные токи модуляции и потенциалы развиваются в течение от нескольких секунд до минут. Способы записи будут различаться по способности отслеживать эти разные временные шкалы. Более высокое временное разрешение для измерения потенциалов действия является общей целью методов регистрации, но не является исключительной, поскольку многое можно узнать также на синаптических и нейро модулирующих временных масштабах.

Будущий рост мультимодальных, прямых измерений. Новые мишени

Сочетаемость регистрации с нейромодуляцией может быть достигнута за счет а) разработки совместимых оптических средств визуализации/стимуляции и спектрально разделенных оптических датчиков и эффекторов; б) с помощью зондов высокой плотности размещения электродов с возможностью записи и стимуляции; или в) с помощью мультиэлектродных матриц, используемых вместе с одновременной оптико-электронной стимуляцией.

Будущие разработки и открытия в нейробиологии, несомненно, будут основаны на новых комбинациях методов индикации и возбуждения. Вероятно, наиболее перспективными направлениями в этом плане окажутся биохимическое и оптическое [3]. Стоит отметить, что мультимодальные методы также необходимы для объединения внутриклеточного мониторинга, такого как мониторинг белков или метаболических изменений, с современными внеклеточными методами. Хотя регистрация электрического отклика нейронов была и остается крайне важной, некоторые исследования дополнительно потребуют мониторинга внутриклеточных процессов, например, изменений концентраций РНК и белков [4].

Современные методы измерения нейропептидов и биогенных аминов не очень чувствительны и пространственно грубы, их активность часто выводится косвенно через измерения электрической активности, что приводит к существенной потере информации. В то же время нейрохимические пути являются мишенью большинства психиатрических препаратов и наркотических средств, подтверждая тот факт, что эти пути выполняют в мозге важную функцию. Необходимы более совершенные методы для прямых измерений нейротрансмиттеров и нейропептидов, а также высвобождения синаптических пузырьков (везикул) и различных биохимических состояний в нейронах.

Как правило, техники регистрации и модуляции активности нацелены на нейроны; тем не менее, накапливаются сведения, что сосудистая система и глиальные клетки служат важными регуляторами функций нейронов, сетевой активности и здоровья мозга [5,6]. В связи с ростом интереса к инвазивным интерфейсам мозг-компьютер (ИМК) целесообразно глубже изучить роль глии в долгосрочной работе имплантируемых устройств и нейронных взаимодействиях. Приспособление инструментов регистрации к мониторингу клеток других типов видится отдельной важной задачей.

Инвазивные методы: курс на уплотнение точек считывания

Одним из ближайших применений инвазивных ИМК будет помощь парализованным, например, путем имплантации эпидуральных электродов, которые кладутся на кору [7,8]. Такие электроды обеспечивают надежное, но относительно малоканальное считывание местной ЭЭГ. Более высокая пропускная способность достигается с помощью проникающих электродных массивов, вставляемых в моторную и теменную кору, что позволяет расшифровать намерение движений [9,10] и использовать для управления роботизированной рукой [11].

Записанные из коры мозга сигналы также можно связать с мышечной стимуляцией для восстановления у пациента контроля движений собственной руки [12]. Методы инвазивных ИМК зачастую направлены на вовлечение моторных зон мозга, однако, в принципе, эти методы в равной степени применимы к сенсорной и ассоциативной зонам коры, где ИМК можно использовать для чтения нейронной активности, связанной с тем, что субъект воспринимает [13], на что реагирует [14] и какой выбор делает [15].

При этом современные инструменты электрической записи по-прежнему далеки от соответствия масштабам природы в центральной нервной системе. Например, в мозге мыши один нейрон приходится в среднем на 22-мкм воксел, что еще достижимо для пассивных электродов в 2D, но пока не в 3D. Первым существенным ограничением систем записи является огромное количество требуемых межсоединений. Когда ширина хвостовика зонда превышает 50–80 мкм, происходит заметная потеря нейронных сигналов, что делает этот диапазон ширины общепринятым верхним пределом.

Тем не менее, уже 128 каналов на одном узком хвостовике толкают к дорогостоящим вариантам производства, таким как электронно-лучевая или глубокая ультрафиолетовая литография. Даже если использовать электронно-лучевую литографию для моделирования межсоединений, следующим узким местом становится интерфейс контактной площадки, будь то кабель, печатная плата или интегральная схема ASIC [16]. Проблема масштабирования будет решаться за счет разработок в области монтажа и упаковки, а также новых конструкций комбинированных схем.

Так, недавние достижения в области полупроводниковых технологий (КМОП) позволили разработать высокоплотные кремниевые зонды Neuropixels [17], которые содержат 384 канала и 960 точек считывания, помещая их на подложке шириной 70 мкм и толщиной 20 мкм (тоньше волоса). Длина зонда — сантиметр, этого хватает, чтобы вести запись активности клеток в разных отделах мозга мыши, вплоть до самых глубоких, одновременно. Зонды плотно заполнены электродами, что позволяет точно определить положение клеточных источников сигнала.

Каналы можно переключать, выбирая любые из 960 точек. Это дает возможность менять области записи по ходу эксперимента, причем зонд передает сырые данные, а усиление и фильтрация происходят на базе, соединенной с зондом. В итоге вся конструкция весит 0,3 г и производит данные, которые уже усилены и оцифрованы. Чтобы уменьшить количество межсоединений, Neuropixels использует мультиплексирование, т.е. сигналы от нескольких точек записи идут по одному и тому же кабелю. Ширину кабеля удалось снизить до 130 нм, что в сумме позволило сократить выходные провода до одной пары.

Neuropixels имеют хорошее соотношение сигнал / шум (<8 мкВ RMS), а плотность потока данных (1 ГБ / мин для 384 каналов на частоте 30 кГц) больше характерна для методов имиджинга, нежели электрофизиологии. Также были разработаны методы автоматической сортировки спайков и схемы коррекции для дрейфа зонда, хотя алгоритмы сортировки все же не являются полностью автоматическими, требуя ручного управления.

Решаемые проблемы электродных массивов

Для усовершенствования матриц с поверхностными и проникающими электродами необходим прогресс в решении четырех основных проблем. Во-первых, это физическая конструкция электродных массивов со значительно большим количеством хвостовиков и контактов; потребуются разные схемы для одновременной записи очень большого количества нейронов в одном месте (например, в кортикальной колонке) и для записи более мелких групп нейронов во многих рассредоточенных участках.

Во-вторых, это большой разрыв между «пассивным» и «активным» дизайном электродов. Серьезным вызовом для записи с высокой плотностью (например, > 1000 контактов) является физическое управление большим количеством соединений. Эта сложность может быть уменьшена за счет включения в матрицы «активных» схем, которые фильтруют, усиливают, мультиплексируют и телеметрируют первичные сигналы, близкие к источнику записи. Решение этих проблем потребует существенных технических новшеств в миниатюризации активной электроники и снижении энергетических потребностей устройств.

Так, авторы проекта № 5U01NS099697–03, финансируемого в рамках Инициативы BRAIN, планируют до конца 2019 г. разработать для считывания ЭКоГ проникающие и поверхностные массивы микроэлектродов на основе активной электроники. Усиление и мультиплексирование будет идти на каждом электроде, что позволит резко поднять плотность их размещения. На площади коры мозга 64 мм2 уместятся 65 536 электродов для независимой записи и стимуляции с клеточным разрешением [18]. Массивы будут гибкими, способными следовать за рельефом поверхности мозга, за счет чего достигать лучших соотношений сигнал/шум. Имплантаты будут питаться по беспроводной связи ближнего радиуса действия, кабели через череп становятся не нужны. Это позволит герметизировать хронически имплантируемые зонды, и вся электроника будет держаться на мозге, как поплавок.

В-третьих, необходимо дальнейшее развитие гибридных электродных массивов, которые объединяют электрические и оптические методы записи и стимуляции, умножая экспериментальную мощь по сравнению с любым из этих методов. Наконец, в-четвертых, особенно при использовании людьми, массивы электродов должны быть более совместимы с нервными тканями с точки зрения механических свойств, площади поперечного сечения, продолжительности работы внутри мозга и иммунной толерантности.

Измерения за пределами электрических сигналов

В то же время технология инвазивной записи не сводится к электрофизиологии. Так, недавно были разработаны магнитроды — магнитные датчики микронных размеров на основе спиновой электроники. С помощью магнитродов исследователи провели внутрикорковую запись магнитных полей, порожденных активностью нейронов, в мозге живых кошек [19]. Традиционно магнитные поля в мозге измеряют с помощью магнитоэнцефалографии (МЭГ), но датчики находятся снаружи, на расстоянии сантиметров от источника и требуют охлаждения до температур жидкого гелия. Новый игольчатый зонд позволит измерять локальные магнитные поля внутри клеток или в переплетениях нервных волокон (нейропиль) с высокой точностью.

Магнитный сигнал выгодно отличается от электрического, поскольку проходит сквозь ткань без искажений и затухает лишь с ростом расстояния. Это дает возможность измерить поле внутри нейрона без вскрытия мембраны. Далее, магнитный сигнал позволяет измерить не только амплитуду, но и направление токов, и так можно точно локализовать источник нейронной активности в режиме реального времени. В отличие от электрофизиологических измерений, где нужен контрольный электрод (референс), магнитрод не измеряет разность потенциалов, поэтому он может быть исчезающе малым в размерах. Датчик меняет сопротивление в зависимости от магнитного поля. Чтобы сделать измерение, на вход подают напряжение и записывают напряжение на выходе. Очевидно, что технология будет комплементарна измерениям электрических потенциалов, давая информацию иной природы, нежели получают с помощью имплантированных электродов.

Еще один метод, функциональный ультразвуковой имиджинг [20,21], способен отображать наполнение мелких кровеносных сосудов в ткани мозга на основе характерной допплеровской частоты, связанной с движением клеток крови. Поскольку нейронная активность коррелирует с увеличением кровотока, этот подход позволяет проводить косвенное измерение нейронной динамики. Без контрастного агента функциональный 15-МГц ультразвуковой зонд позволяет получать гемодинамические изображения по всему мозгу крысы с разрешением 100 мкм × 100 мкм × 200 мкм за 200 миллисекунд. Хотя этот метод не использует имплантированные устройства, он требует установки функционального ультразвукового зонда над краниальным окном, чтобы избежать рассеяния от черепа.

Неинвазивные методы: грубые и косвенные данные

За активностью нервных клеток можно следить и без необходимости имплантировать электронику в живую ткань — такие методы как ЭЭГ, МЭГ и МРТ позволяют это делать, однако приходится расплачиваться качеством сигнала. Техники ЭЭГ и МЭГ, снимая картину электромагнитных полей на поверхности головы, обладают высоким временным, но низким пространственным разрешением. Причем ЭЭГ/МЭГ отображают не отдельные потенциалы действия, а относительно синхронную активность крупных групп нейронов — лишь когда значительное количество клеток выдают пачки импульсов в одно время, сумма их активностей становится различима внешним электродом. В результате, методы дают лишь очень грубое приближение того, что происходит в мозге в части нейронной активности.

Перспектива пользовательских ЭЭГ-интерфейсов и гарнитур осложняется невысокой эргономичностью: как правило, электроды нужно смачивать (хотя уже появляются решения на сухих электродах [22]), монтаж и калибровка занимают время, универсальных методик удаления артефактов не существует, и в режиме реального времени удалять артефакты очень непросто. Кроме того, применение ЭЭГ-интерфейса требует от пользователя высокой мотивации, поскольку он должен постоянно поддерживать сосредоточенность на задаче.

Одной из возможностей может стать комбинирование высокого временного разрешения ЭЭГ и МЭГ с более высоким пространственным разрешением функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). Метод фМРТ использует различия между магнитными свойствами оксигенированного и дезоксигенированного гемоглобина, измеряя локальное увеличение кровотока, который сопровождает нейронную активность. Из неинвазивных методов он обеспечивает, пожалуй, наилучшее качество визуализации, но при этом не измеряет активность нейронов напрямую. Кроме того, он требует наличия большого магнита в защищенной комнате, и является очень затратной технологией.

Вместе с тем пространство для повышения эффективности фМРТ остается. Например, еще только предстоит выяснить роль конкретных типов глиальных и нейронных клеток в механизме нервно-сосудистой связи [23,24]. Далее, хотя сигналы фМРТ сильно коррелируют с пиковыми и локальными потенциалами, они в значительной степени отражают постсинаптические процессы и в некоторых случаях могут совсем не отражать спайковую активность [25]. Необходимо получить количественное понимание взаимосвязи динамики нейронов, глиальных и метаболических сигналов.

Также, более детальное знание тонкостей многомасштабного усреднения в нейронных популяциях поможет выявить информационное наполнение фМРТ сигнала, который отражает совокупную активность ансамбля клеток в вокселе. При этом, желательно активно использовать фМРТ в сочетании с ЭЭГ и МЭГ в более «естественных средах», с улучшенными методами анализа, что позволит изучить больший диапазон когнитивных функций мозга человека.

Повысить контрастность и разрешение методов имиджинга

Визуализация магнитного резонанса может быть построена и на маркерах активности, не связанных с кровотоком. Для этого в качестве контрастного агента используют суперпарамагнитные наночастицы. При физиологических температурах изолированные наночастицы имеют в среднем нулевой магнитный момент, при их кластеризации диполь-дипольные взаимодействия между ними придают скоплениям частиц чистый ненулевой магнитный момент [26]. Изменение магнитного момента может быть записано МРТ как изменение контраста, позволяющее обнаруживать события, отличные от гемодинамики [27].

Например, частицы, соединенные с внутриклеточным белком кальмодулином, являющимся рецептором кальция, позволяют при помощи фМРТ измерять концентрацию Ca2+ [28]. Хотя диффузионная кинетика пока ограничивает эффективность этого метода in vivo, улучшение схем кластеризации может значительно повысить чувствительность детектора и динамический диапазон [29]. При дальнейшем прогрессе и при более низких концентрациях наночастицы смогут обеспечить более высокий контраст фМРТ сигнала, нежели малые молекулы, используемые сегодня для мониторинга в реальном времени уровня нейротрансмиттеров в мозге («молекулярная фМРТ») [30,31].

На сегодня встает задача резко повысить чувствительность и пространственно-временное разрешение МРТ технологий. В рамках инициативы BRAIN финансируются разработки новых аппаратных компонентов для ультравысокочастотных МРТ-систем [32], способных визуализировать нервную ткань мозга человека с разрешением 104 нейронов (~ 0,2 мкл). Высокая эффективность будет достигнута за счет высокопроизводительного градиентного оборудования, сверхкомпактных технологий UHF-магнитов, инновационных методов шиммирования и новых радиочастотных матриц с целью полностью устранить проблемы неоднородности поля [33].

Другой пул решений связан с технологией магнитопорошковой визуализации (Magnetic Particle Imaging, MPI), которая обещает стать перспективной альтернативой МРТ [34]. Эта сравнительно новая технология использует нелинейный магнитный отклик наночастиц оксида железа, локализуя их присутствие в организме. Ряд технологий у обоих методов совпадают, однако MPI никак не задействует явление резонанса и напрямую измеряет намагниченность частиц, а не использует вторичные эффекты магнитной релаксации. По оценкам, MPI может в 10 раз улучшить соотношение сигнал/шум,, характерное для МРТ, и финансирование на эти исследования уже выделено NIH [35].

Оптические индикаторы нейрональной активности

Отдельно стоит выделить оптические методы, которые потенциально превосходят прочие методы визуализации как в части временного, так и пространственного разрешения. Например, когда потенциал действия вызывает приток кальция в нейрон, это может быть оптически обнаружено у тех нейронов, что экспрессируют генетически кодируемые кальциевые индикаторы (GECI). В научных исследованиях чаще используют трансгенных мышей, нейроны которых экспрессируют GECI, но для доставки генетического конструкта могут использоваться и вирусы.

Методы вирусной доставки уже применяют на людях для генной терапии [36]. Несмотря на технические проблемы, связанные как с вирусными технологиями, так и с оптическим доступом к тканям и применением высокоточных микроскопов, которые еще предстоит преодолеть, оптические методы могут открыть в будущем возможность записи активности миллионов нейронов у человека. Уже реализована одновременная регистрация миллиона нейронов у живых мышей, пусть и с использованием прозрачного краниального окна [37].

Кальциевый имиджинг, однако, имеет свои ограничения: а) его способность считывать подпороговые или ингибирующие сигналы нестабильна; б) существующие индикаторы различают отдельные импульсы в низкочастотном режиме, но не успевают за быстро-разряжающимися нейронами. В то же время, прогресс в этой области будет связан не только с улучшением чувствительности кальциевых индикаторов, но также и с оптическими датчиками другого типа.

Так, вместо того, чтобы смотреть на количества кальция, новые индикаторы фиксируют изменения напряжения на мембране нейронов. Специальные красители (voltage indicators) меняют свои оптические свойства в ответ на флуктуацию напряжения, и так можно регистрировать не только спайки, но и подпороговую активность, включая торможение. Индикаторы либо доставляют к нервным клеткам, либо встраивают в мембрану при помощи генетической инженерии [38]. Потенциально это позволит записывать полную электрическую активность каждого нейрона во всей нейронной цепи.

Данное направление только начинает развиваться, индикаторы напряжения в виде флуоресцентных белков могут быть генетически закодированы [39], но следует рассматривать и другие подходы со стороны химии и нанотехнологий. Химикам предстоит усилить способность красителей изменять цвет или другие характеристики в ответ на импульсацию нейронов. Индикаторы должны быть спроектированы таким образом, чтобы не быть токсичными и не повреждать клетки, плюс им желательно иметь сверхнизкое фоновое излучение.

Дальнейшее развитие оптической визуализации

Серьезным прогрессом в оптических методах могло бы стать и расширение видов измеряемой нейронной активности. Прямые измерения высвобожденных нейротрансмиттеров с разрешением в одну клетку или даже один синапс могут быть очень интересны с точки зрения работы нервных сетей в реальном времени, однако синапсы и их регуляция практически невидимы для большинства современных техник записи.

В более отдаленной перспективе можно было бы отслеживать, например, нейростимулирующие состояния мозга, которые способны резко изменять такие свойства, как скорость сигнализации, возбудимость и пластичность. Также важным игроком в нейронной сигнализации и патологии все чаще признается глия; мониторинг глиальной активности и метаболизма может пролить неожиданный свет на обработку информации в мозге.

Оптическая инженерия и фотоника быстро развиваются, и есть все основания ожидать появления новых устройств высокоскоростной обработки изображений, прогресса в области миниатюрной оптики, новых источников света, микроскопов с возможностью крупномасштабной записи, беспроводных или автоматизированных систем визуализации, оптических игл следующего поколения для визуализации глубоких тканей, гибкой оптоэлектроники.

Продвижения вероятны и в области голографической визуализации или у оптических систем с масштабируемыми архитектурами и автоматизированной аналитикой для визуализации в нескольких зонах мозга или у нескольких индивидуумов одновременно. Любая технология имиджинга со сверхвысоким разрешением, которая безопасно применима к людям, революционизирует понимание функций человеческого мозга и взрывным образом повлияет на рынки.

ТЕХНОЛОГИИ КОНТАКТА С ЦНС. НЕЙРОМОДУЛЯЦИЯ

Интерфейсы. Запрос на обратную связь и точность воздействий

Фокус разработок инструментов и методов нейромодуляции направлен сегодня на повышение пространственного разрешения, высокую избирательность воздействий, глубокое проникновение сигнала в ткани, гибкость управления, минимизацию инвазивности и токсичности. Также растет интерес к сочетаемости стимуляции и считывания, что позволит строить петли обратной связи и обеспечивать, тем самым, более тонкое влияние на процессы в мозге.

Точные и эффективные техники могут открыть путь для понимания патологических процессов, скрининга терапевтических агентов и поиска тех специфических режимов изменения активности мозга, которые будут способствовать восстановлению дисфункциональных схем и, в перспективе, усилению функций здорового человека. Новые инструменты стимуляции и торможения смогут имитировать естественную активность и будут включать оптические, химические, биохимические, электромагнитные и некоторые иные способы доставки управляющих сигналов.

Потенциальной технологией «блокбастером», которая в наибольшей мере способна проникнуть на разнообразные рынки, видится технология интерфейсов мозг-компьютер (ИМК). В то же время одна лишь запись сигналов мозга заметно ограничивает возможности и области применения интерфейсов, и добавление средств обратной связи может резко повысить их эффективность. Будущие поколения ИМК, вероятно, будут сочетать технологии считывания и модуляции. Например, такой подход был использован для улучшения контроля над роботизированной рукой путем считывания команд движения из моторной коры и отправки сигналов тактильной обратной связи от устройства непосредственно в соматосенсорную кору с помощью микростимуляции [40].

Еще одной иллюстрацией полезности комбинирования записи и модуляции служит адаптивная медицинская глубокая стимуляция мозга (Adaptive deep brain stimulation, aDBS), где режим стимуляции зависит от характера активности нейронов. Эту активность используют для управления настройками электрического стимулятора, включая его только в те моменты, когда требуется вмешательство [41]. Такой подход уменьшает вероятность появления потенциальных побочных эффектов.

Чтобы быть эффективными, ИМК должны уметь регистрировать и стимулировать нейронную активность одновременно, чему мешают постоянные артефакты стимуляции, которые искажают и заглушают исходные биомаркеры. Для обеспечения одновременной стимуляции и записи было предложено несколько подходов, включая системные конфигурации для предотвращения артефактов, помехоустойчивые средства записи и последующую обработку сигналов для удаления записанных артефактов [42,43,44,45]. Тем не менее, их масштабирование до сотен или тысяч каналов пока остается проблематичным.

Нано-преобразователи. Экспансия поверх клинических приложений

Тот факт, что будущее именно за двунаправленными ИМК, признают и подчеркивают в агентстве DARPA, где в 2018 году открыта отдельная программа исследований по данному направлению: Next-Generation Non-Surgical Neurotechnology (N3). Как заявляется, технологический вызов состоит в том, чтобы взаимодействовать с нейронной тканью через череп, сохраняя высокое пространственное и временное разрешение. Цель — интуитивное взаимодействие человека с искусственными интеллектуальными и автономными системами через ИМК, сочетающий методы считывания и стимуляции.

Разработки в рамках программы N3 сосредоточены на двух направлениях: неинвазивные и «слегка» инвазивные нейронные интерфейсы. Направление неинвазивных ИМК включает в себя создание датчиков и стимуляторов, которые не нарушают целостность кожи и черепа и достигают разрешения нейронных ансамблей (<1 мм3). Минимально инвазивные подходы позволяют не хирургическую доставку нано-преобразователей: ими могут быть технологии самосборки наночастиц, вирусные векторы, био-молекулярные и химические агенты, вводимые в ткань с разрешением в один нейрон (<50 мкм3), например, инъекцией или в виде вдыхаемого спрея.

Нано-преобразователи служат передаточным звеном между клетками мишенями и датчиком/стимулятором, они должны быть достаточно малы, чтобы не повредить ткань и не мешать работе нейрональных сетей. Датчики и стимуляторы в этом случае взаимодействуют с нано-преобразователями с внешней стороны черепа, обеспечивая запись и стимуляцию высокого разрешения. Подчеркивается, что технологии, разработанные внутри программы N3, могут выходить за рамки традиционных методов записи, связанных с потенциалами действия, и включать в себя различные иные типы сигналов, такие как световые, магнитные/электрические поля, радиочастоты и концентрации нейротрансмиттеров или ионов.

Полноценный выход технологий ИМК за рамки медицины остается главным вызовом. В то же время, способствовать такому выходу может не только поиск новых методов, но и облегчение интеграции современных ИМК с уже существующим аппаратным и (игровым) программным обеспечением. Вероятно, имеет смысл реализовать быструю передачу знаний, возможностей и технологий между медицинскими и немедицинскими приложениями ИМК.

Развитие немедицинских интерфейсов ускорится, если разработчики будут получать больше практического опыта и обратной связи с помощью более масштабных реализаций вне контролируемых лабораторных сред. Для этого им желательно привлекать пользователей и бизнес на ранних стадиях НИОКР, для чего, в свою очередь, следует выделить ближайшие «киллер-приложения», которые в краткосрочной перспективе могут быть интересны рынку, и использовать эти приложения в ходе исследований и разработок.

Движение в сторону двунаправленных ИМК повысит значимость поиска технологий, которые оценивают психо-эмоциональные и когнитивные состояния, в отличие от технологий управления устройствами. Эти методы и инструменты могут быть созданы как внутри медицины, так и отдельно, в области игровых и иных немедицинских приложений. Исследования могут проводиться также в рамках НИОКР программ, совмещающих медицинские и немедицинские применения ИМК (см. напр., дорожную карту BNCI Horizon 2020 рамочной программы ЕС по научным исследованиям и инновациям, [46]).

Неинвазивные методы: слабое проникновение, низкое разрешение

Очевидно, при прочих равных неинвазивные технологии будут предпочтительны в ситуации использования людьми. Существует ряд неинвазивных методов, которые обеспечивают прямое воздействие на активность мозга, такие как транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) [47], транскраниальная электростимуляция (ТЭС) [48,49] и транскраниальная ультразвуковая стимуляция [50]. К сожалению, пространственное разрешение этих методов ограничено, а механизмы их влияния на активность мозга не до конца прояснены.

Магнитные, акустические и оптические стимулы имеют свои преимущества бесконтактной модуляции и записи [51]. Однако, хотя оптические инструменты, такие как инфракрасный свет, генетически кодируемые опсины или индикаторы кальция и напряжения, обеспечивают превосходное пространственное и временное разрешение, они ограничены глубиной проникновения <1 мм из-за поглощения и рассеяния света в тканях. Даже возбуждение клеток трех-фотонным лазером 1675 нм обеспечивает доступ лишь к структурам мозга на глубине полтора миллиметра [52].

Транскраниальная стимуляция сфокусированным ультразвуком на частотах <0,65 МГц и с амплитудой 0,12 МПа способна модулировать активность нейронов на глубине 3 см в соматосенсорной коре головного мозга человека [53]. Хотя ультразвуковые сигналы с более низкими частотами обеспечивают еще более глубокое проникновение в ткани без значительного затухания, разрешение метода пропорционально длине волны, что дает модулирующий объем от 1 мм3 и выше [54].

Магнитные поля — единственная модальность, которая может получить доступ ко сколь угодно глубоким тканям с небольшим затуханием из-за низкой магнитной восприимчивости биологической материи [55]. Магнитные поля с частотами <1 кГц и амплитудами > 1Т могут индуктивно вызывать ионные токи для неинвазивной модуляции активности мозга через череп [56]. Однако транскраниальная магнитная стимуляция ограничена геометрией катушки [57], и клинические применения ограничиваются в основном кортикальными структурами с сантиметровым пространственным разрешением.

Таким образом, при всей привлекательности «традиционных» неинвазивных методов их применение в текущем виде не имеет глобальных перспектив либо из-за низкого разрешения, либо из-за слабого проникновения сигнала. Требуется технологический прорыв — неинвазивное решение, которое позволит стимулировать или тормозить активность в мозге человека на уровне отдельных нейронов или, по крайней мере, малых групп на любой глубине.

Инвазивные методы: тривиальные решения исчерпаны

Инвазивные методы уже получили распространение в медицине. Терапевтический потенциал нейромодуляции иллюстрирует использование глубокой стимуляции мозга (DBS) при лечении симптомов болезни Паркинсона [58]. В клинических исследованиях DBS также опробуют для лечения психических расстройств, таких как депрессия [59] и обсессивно-компульсивное расстройство [60]. Модели стимуляции для DBS сегодня относительно грубы из-за большой площади контактной поверхности электродов, но будущие технические разработки могут повысить точность и усилить терапевтическую полезность метода при одновременном снижении риска побочных эффектов [61].

В будущем иглы для глубокой стимуляции, имплантируемые для хронического использования, должны быть гибкими либо свободно колебаться («дрейфовать») вместе с мозгом относительно черепа, чтобы свести к минимуму их смещение в нервной ткани. Исследования и поиск материалов для таких применений продолжаются [62,63], но в значительной мере они идут параллельно разработке зондов на базе КМОП технологий, таких как Neuropixels, из-за несовместимости большинства новых материалов с методами производства КМОП-схем высокой плотности упаковки.

Имеющиеся инструменты по-прежнему очень грубы по сравнению с исследуемыми системами (клетками, дендритами, капиллярами и т.п.), и нынешние темпы технического прогресса недостаточны, чтобы ожидать серьезных прорывов в нейро-приложениях без кардинального улучшения в широте охвата, плотности и специфичности используемых инструментов. По всей видимости, здесь не будет тривиальных решений, потому что датчики, исполнительные устройства, ASIC-микросхемы и методы упаковки должны развиваться в едином режиме, синхронно.

Решения нетривиальные могут вырасти из неожиданных идей, которые переворачивают всю логику прежних подходов. Например, идея «живых электродов» [64] состоит в том, чтобы роль длинного зонда выполнял пучок нервных волокон, вживленных в мозг извне. Вместо того чтобы искать новые материалы и конструкции, стремясь снизить иммунный ответ, авторы концепции выращивают в микротрубке нейрональные клетки с длинными аксонами, далее имплантируют ее в мозг, где трубка постепенно растворяется, а аксоны, будучи полностью биосовместимыми с тканью, связываются с нейронами и выполняют роль интерфейса, проводя сигнал в обе стороны [65].

Оптогенетика. Высокое качество, но без применения на людях

Оптогенетика потенциально превосходит все методы электростимуляции, поскольку обеспечивает специфичность воздействия вплоть до типов клеток, дает возможность двунаправленного контроля (торможение, возбуждение) и позволяет вести запись активности нейронов во время стимуляции [66]. Оптогенетику определяют как «метод, который использует свет для контроля клеток в живой ткани, обычно нейронов, которые были модифицированы для экспрессии светочувствительных ионных каналов и насосов» [67]. В основе метода — комбинация генетических манипуляций, в результате которых популяции нейронов выбранного типа становятся чувствительными к воздействию света.

Оптогенетику успешно используют на разных моделях животных для лечения болезни Паркинсона, хронической боли, рефрактерной эпилепсии и пигментной дистрофии сетчатки [68]. Тем не менее, применение глубокой оптогенетической нейромодуляции на людях сдерживается рядом практических проблем, в частности, безопасности вирусных векторов, используемых для генной инженерии [69,70,71], долговременной экспрессии светореактивных каналов в нейронах [72], эффективной доставки и диффузии света через ткань головного мозга [73], повреждения тканей светом, в связи с перегревом [74], и все еще рудиментарного понимания динамики нейрональных сетей в мозге человека [75].

Как правило, оптогенетические инструменты используют деполяризующие и гиперполяризующие белки-каналы, которые были подвергнуты нескольким циклам генной инженерии для оптимизации свойств. Тем не менее, дальнейший поиск может сделать их еще более полезными. В текущих версиях индуцированные светом токи обычно малы, а синий или ультрафиолетовый свет, который предпочитают большинство этих инструментов, токсичен для биологических тканей и не проникает глубоко в ткани. Также многие инструменты имеют перекрывающиеся спектры поглощения, в т.ч. с генетически кодируемыми датчиками нейронной активности; метод выиграет, если спектры будут раздельными.

Эффективность оптогенетической активации нейронов зависит от целого ряда условий: от абсолютного количества света, которое достигает клеток, от эффективности трансдукции/трансфекции, от чувствительности опсина. Технические продвижения в любом из этих аспектов будут способствовать расширению возможностей.

Микронные светодиоды и прозрачные материалы

Для доставки света в глубокие слои мозга используют оптоволокно, но оно травмирует нервную ткань, поэтому новые поколения оптических зондов будут мягкими и растяжимыми, более соответствуя механическим параметрам тканей мозга [76, 77]. Альтернативное решение — отказаться от волновода и использовать микро- светодиоды (μLEDs) на кончике гибкой полимерной платформы для генерации света точно в участках стимуляции [78]. Этот подход универсален, он позволяет интегрировать не только μLEDs разных цветов, но также фотодиоды и температурные датчики в многослойную структуру для контроля работы светодиодов.

Например, в одной из разработок удалось разместить 12 светодиодов и 32 электрода на зонде с четырьмя иглами, каждая из которых имела ширину всего 70 мкм [79]. В такой реализации μLEDs и электроды имеют клеточные размеры, что помогает обеспечить высокое пространственное разрешение для стимуляции и записи одиночных нейронов в густо заселенной области мозга. Серьезной проблемой для любого подхода с μLEDs является снижение перекрестных помех от диодов, часто называемых артефактами стимуляции. Для решения потребуется повышение помехоустойчивости и более эффективная интеграция компонентов. Светодиоды легче масштабировать, нежели волноводы, имея в виду сокращение их размера и увеличение их количества, достигая очень локализованной стимуляции во многих местах. Кроме того, μLEDs потребляют меньше энергии, чем коммерческие лазерные диоды, и потому их легче будет питать беспроводным способом.

Альтернатива кремниевым зондам — прозрачная электродная решетка из широкозонного полупроводникового оксида цинка, легированного донорными примесями. Она позволяет одновременно вести электрическую запись активности нейронов и подавать им оптические стимулы через тот же материал [80]. Еще один способ изготовления прозрачных зондов основан на интеграции графеновых электродов и межсоединений на подложке из парилена С. Технология исключает индуцированные светом артефакты, что позволяет сочетать 2-фотонную микроскопию, оптическую стимуляцию и кортикальные записи без перекрестных помех в живом мозге [81], см. также [82].

Развитие оптогенетики: улучшить доставку света, повысить чувствительность клеток

Еще одна стратегия связана не с разработкой источников света, а с методами усиления проникновения и конфигурации светового луча. Так, пучок света, рассеиваемый в ткани мозга, можно «собрать» обратно с помощью ультразвука. Техника TRUE фокусировки, где обращение волнового фронта вызвано ультразвуковым излучением, позволяет создать оптический фокус на глубинах свыше оптического предела диффузии с пространственным разрешением порядка 30 микрометров [83]. При этом можно свободно перемещать фокус внутри ткани для нацеливания на интересующие области. Методика повышает пространственное разрешение модуляции в четыре раза по сравнению с обычной фокусировкой.

Как уже отмечалось, эффективность оптогенетики можно поднять не только путем разработки средств доставки света. Так, у канальных белков родопсинов есть ряд ограничений. Они действуют не очень быстро, и поэтому не годятся для генерации высокочастотных нейронных импульсов. Они также зависят от градиента и недостаточно селективны, то есть пропускают разные ионы. Альтернативой может стать семейство светочувствительных белков ксенородопсинов, они закачивают в клетку протоны и не зависят от ионной активности.

Как было показано в экспериментах, ксенородопсин NsXeR чрезвычайно быстр, для генерации спайка хватает трех миллисекунд фотостимуляции, что позволяет активировать нейроны на частоте 100 Гц и выше. Белок работает как помпа, а не как канал, и он селективен, закачивая протоны только одного типа. Наконец, он не зависит от градиента, и оттого более устойчив к внешним условиям [84]. Развивая данную линию исследований, можно также найти либо разработать с помощью генной инженерии натриевую помпу, качающую протоны в обратную сторону, из клетки.

Резюмируя, следует подчеркнуть, что термин «оптогенетика» зонтичный, он не может быть сведен к одной технологии или методу и объединяет множество инструментов, которые могут использоваться независимо и в разнообразных комбинациях. При всех имеющихся на сегодня проблемах и ограничениях оптические способы нейромодуляции обладают мощным потенциалом, в том числе и для неинвазивного применения с использованием нанотехнологий (о чем будет сказано далее, см. раздел «Микро- и нано»). Данное направление заслуживает значительных и предметных сфокусированных усилий исследователей и разработчиков, обещая множество прорывных приложений.

Возникающие технологии нейромодуляции

Наряду и по аналогии с оптогенетикой, другой метод нейромодуляции — хемогенетика — тоже придает клеткам чувствительность к определенному классу воздействий при помощи генной инженерии [85]. Но если оптогенетика представляет собой усовершенствованный вариант электростимуляции, то хемогенетика придает утонченность фармакологии. Через встраивание в их мембраны трансгенных рецепторов нейроны получают чувствительность к конкретному химическому агенту, на который они реагируют генерацией потенциалов. Такая стимуляция веществом позволяет охватить гораздо более обширные области в глубине мозга, нежели позволяют лазерный луч или светодиод [86].

Химическое вещество воздействует на рецепторы более продолжительно (минуты или часы), чем свет на опсины (миллисекунды), и хемогенетика предпочтительнее в тех случаях, когда нужен длительный активирующий или подавляющий эффект, а скорость не критична. Для данного направления будут важны исследования в области синтетической биологии по поиску и оптимизации антител сильно упрощенной структуры [87,88], синтезу гибридных белков, пересекающих гематоэнцефалический барьер [89], а также новые сочетания с другими технологиями (напр., ультразвуковыми [90]).

На этом перечень способов нейромодуляции не заканчивается, и в ходе НИОКР могут быть созданы или получить развитие иные методы на основе теплового [91], механического [92], магнитного [93] воздействий. Спектр возможных инструментов в этой области необычайно широк, от инфракрасного света, ультразвука и наночастиц до электромагнитных полей, химических веществ и газов. Разные методы будут обеспечивать независимый доступ к разным нейронным схемам. Главный вызов, как уже отмечалось, состоит в разработке компактных, неинвазивных и, вероятно, негенетических подходов с сохранением высокого пространственного и временного разрешения.

В перспективе, внимание может быть привлечено к модуляции более тонких аспектов нейронной функции, а не только деполяризации и гиперполяризации. Среди инструментов, которые могут приобрести огромное значение, будут инструменты активации или торможения отдельных синапсов, а также техники, позволяющие высвобождать нейропептиды независимо от высвобождения нейротрансмиттера или же активировать и блокировать каскады передачи в реальном времени, включая те, которые опосредуют факторы роста и нейромодулирующие сигналы. Отдельной и сложной задачей здесь будет научиться модуляции, которая имитирует естественные процессы в мозге.

ИСКУССТВЕННЫЙ ИНТЕЛЛЕКТ И БОЛЬШИЕ ДАННЫЕ

Глубокое обучение. Об изъянах нейросетевого интеллекта

Интеллектуальные системы и интеллектуальный анализ данных (data mining) будут оказывать все возрастающее влияние на многие сферы деятельности, от медицины и безопасности до коммуникаций и развлечений. В том числе развитие искусственного интеллекта затронет рынки, так или иначе связанные с взаимодействием с нервной системой человека, т.е. рынки нейронета.

Не имеет смысла как-либо умалять или оспаривать успехи ИИ последних лет, прежде всего, машинного обучения и в особенности методов глубокого обучения нейросетей; здесь мы опустим перечисление достижений — они признаны и очень широко и регулярно освещаются. Руководствуясь задачами данного обзора, следует отметить, что по мере повышения уровня машинного интеллекта эксперты стали явственнее видеть также и ограничения тех методов, что привели их к успехам. Эти ограничения можно рассматривать в качестве вызовов на обозримую перспективу. Ниже будет кратко обозначено, в чем состоят вызовы в целом, после чего подробнее будет разобрана специфика машинной обработки данных в области нейротехнологий.

Прежде всего, глубокое обучение нейросетей (Deep Learning, DL) в своей основе — статистический метод, и он, как следствие, уязвим, если тестовый набор данных сильно отклоняется от обучающего набора. Чтобы техника DL явила свою подлинную мощь, нейросеть должна учиться на данных того же типа и качества, что и данные, которые она потом будет анализировать. Обучающих данных должно быть много: тысячи, а лучше миллионы однотипных примеров. Там, где такие наборы данных существуют — оцифрованные тексты, изображения, аудио- и видеозаписи, игры — программы машинного обучения демонстрируют наиболее впечатляющие результаты. В других областях столь же объемные и стандартизированные данные получить не всегда возможно, по крайней мере, за разумную цену, что ограничивает использование интеллектуальных систем. Отсюда вызов — научить нейросети обучаться на малых наборах данных, как это умеет делать человек.

Далее, глубокое обучение, в силу своей статистической природы, в общем случае не отличает причинность от корреляции. Однако именно знание причин может быть критически важным, особенно там, где необходимо принимать решения, опираясь на интеллектуальный анализ. Также глубокое обучение не позволяет получить точное знание. Результат обучения — всегда приближение, любой ответ нейросети содержит долю вероятности. В большинстве случаев это приемлемо, но когда обработка данных непосредственно касается жизни и здоровья людей, то даже 97% вероятность может не быть достаточной. Особенно учитывая, как легко и примитивно нейросети умеют ошибаться.

Как показывают эксперименты, в некоторых случаях программы могут дать уверенный и очевидно неверный ответ. Так, классификаторы изображений порой терпят неудачу, когда их ввод слегка модифицируется путем коррекции освещения, фильтрации и других изменений, которые ничуть не влияют на способность распознавания у людей [94,95]. Добавив немного шума в фотографию, можно серьезно ухудшить результат программ, обученных распознавать лица [96]. Программы, играющие на «сверхчеловеческом» уровне в Breakout, терпят крах, когда меняется цвет брусков или немного смещается позиция ракетки для ударов по мячу [97].

Такого рода уязвимости нейросетевого ИИ обнаружены во многих областях его применения, включая компьютерное зрение, обработку медицинских изображений и распознавание речи. Сами исследователи демонстрируют легкость, с которой хакеры могли бы обмануть системы распознавания, например: а) внеся незначительные изменения в изображения [98]; б) наклеив стикеры на знак STOP и тем самым заставив систему зрения беспилотного автомобиля принять его за знак “уступите дорогу” [99]; изменив аудио таким образом, чтобы сигнал для человека звучал как музыкальный фон, но в то же время давал инструкции системе Siri или Alexa [100].

Риск троянского обучения и низкая прозрачность нейросетевых «рассуждений»

Логика развития ИИ систем, в частности, машинного обучения, в условиях высокой конкуренции ведет, с одной стороны, к распространению схем обучения систем другими системами (которые сами строят нейросети, подбирают наборы данных под задачу, тестируют и т.д.), и с другой — к широкому применению разных видов “троянского обучения” [101], то есть скрытого, искажающего, совершаемого со злым умыслом. Поскольку параметрами обучаемости системы можно управлять как в сторону роста, так и в сторону ее снижения, не исключено, что вместо прямой остановки системы и даже ее “незаметного” обмана окажется выгоднее скрытым способом просто понижать ее обучаемость. Тогда методы, стимулирующие обучение искусственного интеллекта, будут развиваться в тесной связи с развитием методов троянского обучения и методов противодействия такому обучению [102]. Вызовом станет создание систем (в т.ч. команд из агентов), способных обучаться именно в условиях постоянных атак на уровень их интеллекта.

Кроме того, техника DL недостаточно прозрачна даже для того, кто обучает. Нейронные сети в целом остаются чем-то вроде «черного ящика», хотя периодически делаются попытки получить доступ к их картине мира [103]. Остается неясным, насколько это критично в долгосрочной перспективе. Проблема прозрачности несет в себе потенциальный риск при использовании нейросетей в таких областях как финансы, безопасность или медицинская диагностика, где принципиально важно знать, как и почему система приняла то или иное решение.

Например, даже 100% функциональный, не взломанный ИИ может сформировать предвзятости и ложные представления лишь в силу некорректных данных, которые были ему представлены и на которых он учился. Выявить предвзятости, равно как и их источник, крайне затруднительно, особенно в сложных, насыщенных и запутанных потоках данных из реального мира, при том что внутренний процесс «мышления» нейросетей скрыт даже от разработчиков.

Во многом в силу изложенных выше рисков агентство DARPA в сентябре 2018 года объявило о финансировании в размере $2 млрд. новой инициативы по искусственному интеллекту: AI Next [104]. В агентстве рассматривают современные системы машинного обучения в качестве технологий «второй волны», которые пришли на смену экспертным системам. AI Next направлена на разработку технологий «третьей волны», которая предполагает, что интеллектуальные системы приобретают знания через генеративные контекстуальные и объяснительные модели. В том числе такой ИИ сможет рассуждать в рамках здравого смысла и, что главное, объяснять свои решения.

Пока же главной угрозой и, соответственно, вызовом развития ИИ видится не его превосходящий интеллект, а его уязвимости в сочетании с доверием к нему при слабом понимании механики получения ответов. Скорость и простота обучения, включая и техники переноса обучения, порождает иллюзию безграничных возможностей нейросетей и создает драйв полагаться на них все больше. Но, не будучи полностью осведомленными об их ограничениях, использующий такие инструменты заведомо рискует. Вероятно, задача разработки надежного ИИ потребует более глубокого изучения наших собственных умственных способностей и нового понимания когнитивных механизмов, которые мы сами используем.

Новые инструменты аналитики под взрывной рост данных

Роль автоматического интеллектуального анализа данных в сфере нейротеха и нейронаук будет только расти. Записи нейронной активности следующего поколения неизбежно будут отличаться от сегодняшних как количественно, так и качественно. Нас ждет сочетание методов (напр., электрофизиологию станут дополнять оптическими имиджингом), плюс возрастет способность записывать несколько форм активности одновременно: пиковые потенциалы, подпороговую активность, синхронность, вызванные состояния. Понадобятся новые инструменты для сбора и анализа сложных наборов данных, и такие инструменты должны уметь объединять разные типы измерений.

Гигантские объемы данных потребуют высокоэффективных алгоритмов, причем в отдельных случаях анализ придется делать в режиме реального времени. Уже сегодня усилия экспертов из таких дисциплин как статистика, оптимизация, обработка сигналов и машинное обучение должны быть мобилизованы и сфокусированы для разработки новых подходов по извлечению и анализу специфических био- и нейро данных.

Динамика нейронной активности в отдельных клетках, малых и больших популяциях очень сложна и включает в себя механизмы калибровки, адаптации и обучения, которые протекают одновременно и на разных временных масштабах. Они не до конца понятны и потребуют разработки новых теоретических и аналитических инструментов, основанных на теории управления, теории информации и нелинейных динамических системах.

Вычислительные методы станут неотъемлемой и тесно интегрированной частью всех работ по нейромодуляции. Динамическое моделирование влияния воздействий на мозг пациентов поможет предсказать оптимальные зоны для вмешательства. Также, вероятно, применение машинного зрения, машинного обучения и других технологий для выявления поведенческих стереотипов и действий окажется столь же важным, как и разработка методов считывания паттернов нервной деятельности.

Настоящим узким местом на сегодня является анализ данных, а не их получение. Передовые методы кальциевого имиджинга, а также новейшие мультиэлектродные матрицы выдают данные со скоростью терабайты в час, и плотность потока продолжит расти. При таких высоких значениях обработка и даже хранение данных сами по себе являются сложной задачей, не говоря уже об оптимальном извлечении из них всей полезной информации.

Сокращение размерности данных через машинное обучение

Кальциевая визуализация страдает от некоторых очевидных недостатков: сигналы представляют собой медленное нелинейное кодирование нейронных спайков, поэтому данные необходимо очищать от шума, нужно делать обратную временную свертку, деконволюцию, а также реконструировать пространственное распределение импульсов. Для разных методов записи необходимо разработать техники декодирования, автоматического извлечения признаков из снимаемых данных по большим популяциям нейронов, что может оказаться сложной задачей.

Вопрос о том, как мозг кодирует внешние переменные в активности нейронов, и обратный вопрос декодирования внешних переменных из нейронной активности, являются классическими проблемами в статистической нейронауке. Задача декодирования — извлечь информацию из нейронной активности либо с целью реконструкции события или стимула, приведших к этой активности, либо для предсказания действий, которые будут ей вызваны. В то время как традиционные методы линейного декодирования уже относительно успешны и продолжают совершенствоваться [105], недавние достижения в области машинного обучения привели к подходам, основанным на нейронных сетях, которые извлекают еще больше информации [106,107].

На языке машинного обучения проблемы кодирования и декодирования являются контролируемыми в том смысле, что ищется сопоставление между двумя известными сигналами: измеримые поведенческие переменные и набор импульсов заданной популяции нейронов. Неконтролируемым аналогом будет подход с использованием факторных моделей, где предполагается, что высокоразмерная активность нейронной популяции представляет собой зашумленное, избыточное измерение некоего скрытого, часто низкоразмерного сигнала, представляющего интерес. Этот сигнал затем может быть взят в рамках гипотезы, используемой в качестве упрощенного представления нейронной активности, или же визуализирован для сжатого анализа данных.

Типичные наборы данных, состоящие из записей тысяч и более клеток, будут слишком сложными для непосредственного анализа. Сегодня, чтобы извлекать набор значимых независимых переменных из больших данных, используют методы сокращения размерности [108]. С ростом сложности должны быть разработаны новые подходы, которые позволят извлекать сигналы, точно отражающие полный набор нейро данных, но достаточно компактные для визуализации и дальнейшего анализа. Существуют методы для извлечения из данных описаний динамических систем, они должны быть расширены и специализированы для нейро приложений.

Проблематичность автоматической сортировки

Отдельная проблема связана с обратной задачей ЭЭГ и МЭГ, поскольку математически она не имеет однозначного решения. Сложность в том, что многие модели активности мозга могут приводить к одной и той же наблюдаемой картине распределения сигналов ЭЭГ или МЭГ у человека. Для извлечения информации к данным добавляют дополнительные сведения об активности мозга, в том числе полученные с помощью других методов высокого разрешения, например, фМРТ. Накопленная база таких соответствий обеспечит существенный прогресс по обратной задаче, что позволит точнее интерпретировать сигналы мозга человека и их связь с когнитивными процессами.

Запись пиковых потенциалов, или спайков, в мозге является таким же вызовом для программного обеспечения, как и для аппаратуры. Тепловые, электрические и биологические источники шумов могут сочетаться, серьезно ограничивая отношение сигнал/шум. Вместе с изменчивостью самих потенциалов, все это может приводить к ложному обнаружению спайков, или их пропуску, или ошибочным классификациям [109,110]. Несмотря на множество алгоритмов, призванных решить вопросы точности и скорости, неврологи, математики и технологи все еще далеки от достижения цели автоматической сортировки спайков в режиме реального времени. В коротких записях с малым числом электродов возможна полу-ручная сортировка. Кроме того, вручную можно оптимизировать глубину нескольких электродов или тетродов для обеспечения записи с высоким соотношением сигнал/шум. Ни одна из подобных стратегий не возможна в работе с крупномасштабными мультиэлектродными матрицами.

Одна из ключевых проблем сортировки, которая замедляет прогресс, состоит в отсутствии эталонных наборов данных, которые могут быть использованы для объективной оценки алгоритмов. Итеративная оптимизация алгоритмов с открытым исходным кодом по согласованным стандартным наборам данных была важной инициативой, которая обеспечивала продвижение в машинном обучении [111]. Проект IARPA MICrONS в скором времени предоставит публичные наборы данных, которые объединяют крупномасштабную электронную микроскопию с кальциевой визуализацией в тех же участках коры, что послужит важным шагом вперед в этом направлении [112].

Также, в качестве путей решения, важным направлением остается итеративное улучшение симуляторов электрической активности [113]. Другим полезным подходом является создание «гибридных» наборов данных, объединяющих симулированные сигналы с реальными шумовыми сигналами [114,115].

Неясное будущее: лавина дешевых данных без понимания

По мере роста интереса к двунаправленным электрическим нейронным интерфейсам, которые стимулируют и записывают одновременно, проблема избавления от артефактов стимуляции становится критической. В качестве примера см. масштабируемый алгоритм байесовского удаления артефактов, применяемый для данных от мультиэлектродных матриц на сетчатке [116]. Кроме того, визуализация напряжения обеспечивает возможность записи при субклеточном разрешении в нескольких точках вдоль дендрита и аксона. Как только эти методы визуализации станут более зрелыми, следует ожидать быстрого роста статистических методов для извлечения информации из этих шумных данных.

Еще одной критической областью исследований станет слияние мультимодальных наборов данных, по мере того как будут становиться доступными связные широкомасштабные данные по коннектому и данные по типам клеток, что позволит строить функциональные модели. При таком росте количества и сложности данных и техник анализа статистические методы для валидации и встраивания полученных результатов в контекст станут еще более актуальными. В перспективе можно ожидать плодотворного сплава «классических» вычислительных теорий нейронаук — например, сетевой динамики или обучения с подкреплением — со статистическими моделями инференса сетей и уменьшения размерности.

С учетом изложенного ключевой вопрос скептика звучит следующим образом: будет ли запись больших данных производить принципиально новые знания? Основным импульсом развития новых методов нейронной регистрации и анализа служит убеждение, что эти усилия приведут к более глубокому пониманию принципов нейронных вычислений. Насколько такое убеждение обосновано?

Подробный разбор этого вопроса выходит за рамки данного обзора, но позволительно будет заметить, что многие теории мозга были приняты и преуспевали в значительной степени без привязки к большим данным, которые могли бы ограничивать и отсеивать эти теории, равно как и аналитика нередко процветала без надлежащего статистического тестирования, способного поставить под вопрос ту или иную интерпретацию. Теперь же специалистам предстоит всерьез задуматься над тем, что они будут делать, допустим, имея на руках картину пространственно-временной реакции всех нейронов у животного, демонстрирующего интересное и сложное поведение. Использовать мощь грядущих технологий записи и интеллектуального анализа с максимальной пользой — настоящий вызов ближайших лет.

МИКРО- И НАНО- ЭЛЕКТРОНИКА. УМНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

К биосовместимости. Общее смягчение электроники

Важная технологическая цель и логика текущих НИОКР в сфере нейротеха состоит в том, чтобы приблизиться к размерам и временным интервалам, на которых взаимодействуют клетки в живом организме, чтобы сделать сопряжение устройств с биологической тканью более естественным. По всей видимости, полностью неинвазивные инструменты не обеспечат выполнение этих условий, поэтому практическое решение связано с уменьшением инвазивных инструментов и поиском новых функциональных материалов, прежде всего, в сфере нанотехнологий.

За последнюю четверть века миниатюризация электронных устройств обеспечила беспрецедентную вычислительную мощность, однако сложность живой ткани требует дополнительных инноваций материалов за пределами полупроводниковых схем, изготовляемых в рамках микроиндустрии. Проводящие полимеры, наностержни и нанопроволоки, углеродные нанотрубки, 2D-кристаллы, наночастицы и т.п. открывают перспективу перехода электроники на новую элементную базу. Как следствие, будут востребованы новые принципы дизайна и упаковки, где учтены специфика механических, электрических и химических свойств мозга, а также разнообразие нейронных сигнальных путей. Разработки такого рода находятся на ранних стадиях, и в них особенно значим вклад биоинженеров, физиков и материаловедов.

Создание микроэлектродных массивов с высоким разрешением было связано с развитием сферы нейропротезирования и медицинских нейроинтерфейсов для восстановления моторных функций у пациентов, страдающих параличом. Всплеск научного и клинического энтузиазма по поводу ИМК привел в середине 2000-х к клиническим испытаниям и последующим демонстрациям, в которых пациенты с тетраплегией управляли компьютерными курсорами [117] и роботизированными конечностями [118] через имплантированные электродные массивы. Однако сохранять высокое отношение сигнал/шум при записи тысяч нейронов оказалось сложной задачей, а проблемы биосовместимости и надежности часто приводили к неисправности зонда всего через несколько недель после имплантации [119].

К потере сигнала может привести гибель нейронов и образование глиальных рубцов толщиной около 100 мкм вокруг имплантированных зондов [120,121]. Разница в степени эластичности между нервной тканью (кило- и мегапаскали) и имплантированными зондами (гигапаскали), которые обычно прикреплены к кости, вызывает повреждение ткани всякий раз, когда мозг или нерв смещаются относительно устройства [122]. В результате, растет мотивация к поиску новых стратегий, основанных на материалах с механикой и геометрией, которые лучше соответствуют свойствам тканей мозга [123].

Разницу в упругости между зондом и тканью могут сократить специальные покрытия [124]. Например, смеси полимеров и проводящих микро- и наночастиц, а также гидрогели на основе синтетических, биологических или же гибридных материалов, которые способны снизить поверхностную твердость зондов, снизить сопротивление электрода и уменьшить глиальные рубцы [125]. Еще одно интересное решение — специальные полости в несущей подложке, которые заполнены факторами роста (например, фактором роста нервов и нейротрофином) для стимулирования роста нервов и установления эффективного контакта для улучшения хронической записи [126].

Полидиметилсилоксан (ПДМС), самый известный из силиконов, оказался удивительно многоцелевым материалом в сфере микрогидродинамики и медицины, но лишь ограниченно применяется в тонкопленочных устройствах. Основные трудности связаны с адгезией металла и созданием тонких подложек, хотя было показано, что ПДМС эффективен как субстрат для мозгового импланта с электроникой для стимуляции и доставки лекарств [127]. С миниатюризацией элементов материал может стать столь же полезен для зондов записи с высокой плотностью. Еще более недооцененными являются полиуретаны, они могут стать важным материалом, поскольку их механические свойства свободно перестраиваются, а поверхности легко функционализируются [128].

Сетки и фрактальные структуры из кремниевых и металлических лент толщиной до нескольких микрометров могут выступать в качестве гибких межсоединений между контактной площадкой, несущей электроды и датчики, и обрабатывающей электроникой [129,130]. Композиты серебряных нанопроволок и эластомеров, уложенные в змеевидные сетки, уже использовались для модуляции сердечного ритма in vivo [131], что открывает перспективу такого рода материалов для интерфейса с другими типами электрически активных клеток.

Поскольку интерес к гибкой (опто)электронике питает НИОКР по теме проводящих полимерных композитов, то различные решения, изначально предназначенные для солнечной энергетики — органические тонкопленочные полевые транзисторы и органические светодиоды — могут быть интегрированы в будущие нейронные интерфейсы. В частности, новая технология от СФТИ ТГУ позволяет вырастить супертонкие (в 5000 раз тоньше человеческого волоса) пленки из органических молекул в газовой среде и создать на их основе светодиоды с троекратно более низким энергопотреблением, нежели у аналогичных устройств [132].

Новая укладка, беспроводное питание и нейронная пыль

Серьезным препятствием к внедрению и коммерциализации микросистемных инструментов высокой плотности остается укладка сенсоров и актуаторов. В ближайшие годы сфера нейротеха будет свидетелем как монолитных, так и гибридных решений. Монолитная интеграция значительно упрощает задачу укладки, но с появлением новых материалов и модальностей можно ожидать прогресса в гетерогенной вертикальной укладке. При этом количество каналов записи/стимуляции для интегральных схем не обязательно будет расти, но их будут модулями укладывать на сенсорные и исполнительные массивы параллельно.

Одной из ключевых будет оставаться проблема доставки энергии устройствам. В ряде экспериментов были использованы радиочастотные антенны для беспроводного питания микро светодиодов, которые обеспечивали оптогенетический контроль поведения у мышей. Для достижения необходимой мощности тестируют как прямую передачу [133], так и связь через тело животного [134]. В другом исследовательском проекте авторы разработали гибкую фазированную решетку, которая накладывается на кожу и принимает форму поверхности тела. Решетка фокусирует энергию 450 микроватт на глубину более 4 см, этого хватает, чтобы питать пейсмейкер внутри живой свиньи [135].

В качестве альтернативы традиционным зондам предложена концепция впрыскивания в мозг множества независимо работающих датчиков размером от десятков до сотен микрометров, названных «нейронной пылью» [136]. На практике был продемонстрирован прототип миллиметрового масштаба, способный регистрировать и стимулировать активность в периферической НС. Устройство не имеет батареи, зато несет на себе пьезоэлектрический кристалл и питается беспроводным способом на основе ультразвукового обратного рассеяния. Через пассивную связь датчик смог передавать данные электромиограммы и электронейрограммы [137] или же стимулировать нервы [138,139].

Также недавно был профинансирован проект mProbes, авторы которого планируют разработать автономные зонды размером 100x100 мкм, доставляемые инъекцией в субарахноидальное пространство мозга для записи и модуляции нейрональной активности с клеточным разрешением. Их подход подразумевает наличие ретранслятора в эпидуральном пространстве, который поддерживает беспроводную связь с внешним приемником через обычную индуктивную линию связи, а с mProbes взаимодействует при помощи ближнего инфракрасного света, в том числе питая их энергией [140].

По оценкам авторов, под крышку черепа могут быть заведены десятки тысяч микрозондов с шагом в 100 мкм; один ретранслятор способен обслужить до 1500 mProbes, и для покрытия больших площадей можно развернуть массив из сотен ретрансляторов, получив в сумме до ста тысяч точек записи. Ретрансляторы собирают данные от зондов посредством технологии множественного доступа с кодовым и пространственным разделением (CSDMA), что позволяет получить точную картину распределения сигналов во времени и пространстве. На разработку авторы отводят два года.

И хотя миниатюризация электроники и эластичные материалы признаются многообещающими стратегиями для хронической клеточной записи, проблемы с имплантацией устройств и встраиванием их в нейронные сети часто ограничивают эти технологии моделями in vitro. Чтобы использовать потенциал мелкой электроники в живом организме, были разработаны крупнопористые сетки, обладающие механическими свойствами, сходными с механическими свойствами нервной ткани [141, 142]. Сетки вводятся в мозг также инъекцией и служат для соединения нанопроволочных полевых транзисторов и платиновых наноэлектродов с электроникой выводного устройства. Такая конфигурация, в виде очень мягкого и гибкого проникающего каркаса, позволяет обеспечить хроническую запись и способствует свободной миграции нейронов [143,144].

Неизбежный уход в нано: квантовые точки, нано-преобразователи

Имплантируемая электроника, даже сокращаясь до микроразмеров, будет оставаться инородным телом внутри живой нервной ткани, и продолжительную работу таких устройств in vivo без травмирующих эффектов еще только предстоит продемонстрировать. Напротив, бесконтактная стимуляция, замкнутая на преобразователи в виде наночастиц, может упростить задачу локального считывания и модуляции нейронной активности с разрешением вплоть до белковой молекулы. Прогресс в синтетических методах обеспечил исследователей разными наноматериалами с независимо настраиваемыми размерами, формой и составом. Помимо того, их можно нацеливать на нужные клетки-мишени.

Вместо органических красителей или генетических индикаторов новый тип датчиков напряжения может быть изготовлен из квантовых точек — полупроводниковых наночастиц, которые проявляют квантовомеханические эффекты и могут быть точно настроены по своим оптическим свойствам, таким как цвет или интенсивность излучаемого света [145]. Поскольку поверхностные плазмоны чувствительны к локальным электрическим полям, они также могут быть превращены в датчики напряжения [146], хотя и с более узким динамическим диапазоном, чем квантовые точки.

Оптическое возбуждение квантовых точек, встроенных в клеточную мембрану, может в принципе генерировать локальные электрические поля, достаточные для запуска потенциала действия [147]. Проблема применений этих материалов in vivo связана с цитотоксичностью квантовых точек, которые состоят в основном из тяжелых металлов (например, кадмия и свинца), плюс есть трудности внедрения их в клеточную мембрану. Золотые наночастицы в этом плане значительно более биосовместимы и могут быть замкнуты на управление светом через поверхностный плазмонный резонанс [148]. Так, плазмонный нагрев золотых наночастиц может вызвать торможение нейронов при постоянном освещении [149] или же их возбуждение при импульсации лазера на частотах до 40 Гц [150].

Преобразователи в виде наночастиц конвертируют оптические, акустические и магнитные стимулы в биологические сигналы и способны увеличить глубину проникновения, а также повысить пространственное и временное разрешение неинвазивных методов [151]. Полупроводниковые квантовые точки, золотые и ап-конвертирующие (повышающие частоту излучения) наночастицы могут, соответственно, преобразовывать свет в напряжение, тепло или свет с другой длиной волны.

Например, ап-конвертирующие наночастицы поглощают ближний инфракрасный свет и излучают более короткие длины волн через многофотонный фотоэффект. Это позволяет увеличить глубину неинвазивного проникновения для оптических стимулов, поскольку рассеяние света в ткани ниже в области ближнего инфракрасного света [152]. Преимущество подхода явно проявляется в сочетании с оптогенетикой, когда легированные лантанидом наночастицы с поглощением 980 нм света используют в качестве источника видимого синего света, который уже, в свою очередь, возбуждает клетки через встроенные в мембрану белки родопсины [153].

Доставка синего света в глубокие области мозга проблематична: в экспериментах на животных используют оптоволокно. Наночастицы эту проблему элегантно решают, поскольку ближний инфракрасный свет проникает в ткани, а частицы конвертируют его в синий, который и нужен для стимуляции нейронов в глубине. Этот подход имеет хорошую перспективу в будущем для функциональной нейрохирургии, в том числе для инструментов глубокой стимуляции мозга, поскольку кардинально уменьшает инвазивность такой стимуляции и не требует хирургического вмешательства.

Механические, магнитные, электрические, термические и оптические стимулы для частиц

Чтобы повысить пространственное разрешение транскраниальной ультразвуковой стимуляции [154] при сохранении глубин проникновения свыше 1 см, для возбуждения нейронов могут использоваться механопоглощающие наноматериалы, которые локально усиливают ультразвук низкой интенсивности. Деформация, вызываемая ультразвуком, может быть усилена микропузырьками или преобразована в электрические поля пьезоэлектрическими материалами. В дополнение к использованию в качестве инструментов стимуляции микропузырьки и генетически закодированные нановезикулы могут повысить разрешение функциональной ультразвуковой визуализации на два порядка, достигнув гемодинамического картирования головного мозга с размером пикселей 8 мкм × 10 мкм [155].

Помимо прочего, полимерные наночастицы с обратимыми фазами позволяют также проводить нейромодуляцию через высвобождение препарата, изначально инкапсулированного внутри частицы. В экспериментах удалось показать, как включение сфокусированного ультразвука высвобождает из наночастиц пропофол, короткодействующее седативное средство, и прекращает тем самым эпилептические приступы у крыс [156]. Эти наночастицы состоят из биодеградируемых и биосовместимых компонентов и легко вымываются из мозга естественным путем.

При помощи механических сил, индуцируемых частицами, можно воздействовать на клеточные рецепторы, модулировать активность механочувствительных ионных каналов, влиять на динамику цитоскелета или запускать высвобождение фактора роста. Например, магнитные гранулы прикрепляют к молекулам интегративных белков мембраны клеток, и тогда высокоградиентное магнитное поле способно смещать частицы в заданном направлении, оказывая локализованную деформацию клеточной мембраны, что открывает доступ к управлению функцией клеток [157]. Аналогично, внешнее магнитное поле вызывает скручивание магнитных частиц и передачу крутящего момента на клеточную мембрану, экспериментально показывая, что сила в пределах нескольких пиконьютонов инициирует разрастание и удлинение нейритов [158] или усиление сигнализации [159].

Магнитные наночастицы способны генерировать широкий спектр стимулов в присутствии магнитных полей, что делает их перспективным инструментом для бесконтактного управления функцией клеток. Как сказано выше, они могут провоцировать механотрансдукцию (получение биологического отклика тканей на механическую стимуляцию) [160]; кроме того, за счет выделения тепла через гистерезис в переменных магнитных полях они могут инициировать открытие в нейронах теплочувствительного канала TRPV1, тем самым проводя их стимуляцию [161]. Композитные наночастицы, состоящие из магнитострикционных и пьезоэлектрических фаз, позволяют дистанционно управлять их дипольным моментом. Воздействуя магнитным полем, можно высвобождать электростатически адсорбированные препараты [162] или использовать частицы для в качестве преобразователей для беспроводной магнитоэлектрической нейромодуляции [163].

Наноалмазы, еще один новый материал, заимствованный из квантовой оптики, очень чувствителен к изменениям электрических полей, вызванным колебаниями электрической активности нейронов. Фотохимические свойства этих частиц — флуоресцентное излучение света — могут быть адаптированы для использования в качестве оптических репортеров. Наноалмазы, содержащие азот-вакансионные (NV) центры с фотолюминесценцией, чувствительные к температуре, электрическим и магнитным полям, могут стать биосовместимыми кандидатами для оптической регистрации клеточной активности [164,165]. Наночастицы можно также комбинировать с обычными органическими или генно-инженерными красителями для получения гибридных молекул, в которых наночастица служит «антенной» для усиления сигналов низкой интенсивности, создаваемых красителями при активации нейрона. Этот перечень, ни в коем случае не исчерпывающий, описывает разнообразный и относительно неисследованный инструментарий для потенциальных нейротехнологий следующего поколения.

Наноматериалы как новая платформа для интерфейсов будущего

Эксперименты, тестирующие разнообразные применения наноматериалов в нейронном интерфейсе, демонстрируют принципиальную возможность неинвазивной и бесконтактной нейромодуляции и записи. Дальнейшее усиление и доработка этих технологий может достигаться за счет комбинаторных стратегий, сочетающих несколько типов наноматериалов и внешних стимулов. Оптимизация материалов под конкретный механизм преобразования и передачи способна уменьшить задержку стимуляции [166] или же повысить чувствительность репортера [167]. Наконец, разработка зондов или частиц, способных к независимой обработке (преобразованию) двух и более видов стимулов, может еще больше расширить экспериментальную палитру.

Доставка наноматериалов in vivo, вероятно, будет более сложной задачей, чем оптимизация их внутренних свойств. Способность наночастиц нацеливаться на мишень и срок их службы в нейронном интерфейсе зависит от ряда факторов, включая химию поверхности, размер, форму, состав и концентрацию частиц. Хотя конъюгация антител к наночастицам дает специфичность in vitro, неспецифическая адсорбция белка и слабая коллоидная стабильность могут препятствовать такому адресному подходу in vivo [168,169]. Трудность в прохождении гематоэнцефалического барьера и неустойчивые сроки жизни частицы на клеточной мембране [170] делают клеточно-специфические и долгосрочные взаимодействия нейронов с частицами технически сложными.

Для нехирургической доставки наночастиц в конкретную область мозга можно временно вскрыть гематоэнцефалический барьер, используя сфокусированный ультразвук [171], а магнитные частицы локализовать в пространстве градиентами магнитного поля. Прогресс в этих способах доставки позволит нацеливать наночастицы на конкретную нервную цепь путем периодических внутривенных или пероральных введений, чем преодолевается неустойчивый и преходящий характер нейронного интерфейса, выстроенного на взаимодействии с частицами. Когда приемлема инвазивная доставка, наночастицы могут быть непосредственно введены инъекцией в интересующую область. Например, амино-функционализированные магнитные наночастицы сохраняются до года в мозге человека [172]. В периферической нервной системе наночастицы могут быть введены в целевой нерв, будучи инкапсулированными в трехмерные подложки-носители, которые задерживают выведение их из организма [173,174].

Еще одна стратегия включает использование биогенных материалов. Трудности в нацеливании наночастиц на конкретные типы клеток и проблему их вымывания можно обойти за счет постоянной экспрессии белковых комплексов от интегрированных трансгенов. В экспериментах показано магнитогенетическое возбуждение и торможение нейронной активности у мышей с ионными каналами, слитыми с ферритином [175,93], белком, который минерализует железо в слабопарамагнитный ферригидрит. В отличие от синтезированных магнитных частиц, состоящих из ферримагнитного оксида железа и его сплавов, ферритин обладает незначительным магнитным моментом, и биофизическое происхождение наблюдаемого физиологического ответа на приложенные магнитные поля остается неясным [176]. Известно, что магнетотактические бактерии производят наночастицы магнетита, которые имеют значительно более высокие магнитные моменты, чем ферритин [177]. Однако перенос их генетического механизма в клетки млекопитающих потребует оптимизации [178].

Ключевым вопросом, критичным для применения этих подходов на людях, являются возможные источники токсичности или повреждения тканей. Одним из способов уменьшить вредное воздействие наночастиц в нервных тканях является функционализация их поверхности. Перегрев как вредный эффект, связанный с высвобождением энергии в тканях и органах, также несет потенциальный риск при нейронной стимуляции с использованием наночастиц. Другой возможный источник опасности — генерация химических реагентов, таких как кислород, которые могут влиять на жизнеспособность клеток и тканей. Время инкубации и размер самих частиц также играют важную роль в определении уровня повреждений, связанных с методом стимуляции.

С точки зрения специфичности и пространственного разрешения только оптогенетика является сильным конкурентом техник нейромодуляции с использованием наночастиц. Наноматериалы представляют собой новую платформу, которая отвечает растущему спросу на пространственную и целевую специфичность при лечении неврологических расстройств, хронической боли и нейропротезировании. Однако же испытаний, где наночастицы применялись бы как средство модуляции нейронной активности in vivo, пока немного. Исследования в этой области все еще находятся на очень ранней стадии, и требуется более полное и ясное понимание механизмов, приводящих к активации клеток, а также эффектов долговременного использования наночастиц.

Хотя вопросы, связанные с риском токсичности, адресной доставкой, инвазивностью и хроническим использованием, остаются и будут оставаться серьезным научно-техническим вызовом, потенциальная мощь этих методов — это способность дистанционно контролировать и регистрировать активность миллиардов нейронов в живом мозге. Переход от испытаний in vitro к in vivo, а затем из НИОКР в клинические приложения и шире, представляет собой серьезный вызов, который потребует устойчивого взаимодействия между нейробиологами и специалистами из других сфер науки, инженерии и медицины. Однако с большой степенью уверенности можно утверждать, что инструменты следующего поколения неизбежно будут сокращаться в размерах и стремиться к работе на наномасштабах, чтобы соответствовать сложности нервной системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Потенциальный фронт работ

Нейронет, как возникающий рынок, многим сегментам которого еще только предстоит появиться, служит характерным примером «голубого океана» [179], где колоссальные возможности откроются тем игрокам, кто в числе первых верно угадает и сможет разъяснить («продать») покупателям их потребности и будет обладать к тому моменту технологическим преимуществом, чтобы предложить эффективное решение. Резюмируя, можно выделить ряд научно-технологических вызовов, преодоление которых резко повысит эффективность средств человеко-машинных коммуникаций. Данные вызовы с той или иной степенью условности группируются по следующим основным направлениям:

Разнообразие. Текущие методы не приспособлены для одновременной записи данных от разных типов клеток, не позволяют измерять и анализировать активность нейронов в нескольких временных масштабах, на разных глубинах и в разных структурах мозга.

Мультимодальность. Измеряемая имеющимися инструментами активность сводится, главным образом, к электрофизиологии; прочие виды активности (за пределами электрических сигналов) почти не отслеживаются.

Прямые измерения. Картина активности мозга выводится либо по косвенным данным, либо по данным низкого разрешения, с обилием шумов и артефактов.

Интеграция. Неинвазивные методы регистрации и модуляции активности мозга имеют либо низкое разрешение, либо слабое проникновение управляющего сигнала в ткани; сильные стороны разных методов должны быть совмещены в одной технологии.

Обратная связь. Сочетание записи одновременно с нейромодуляцией порождает артефакты стимуляции, в настоящее время их трудно отделять от собственной активности клеток.

Миниатюризация. Мультиэлектродная запись высокой плотности требует затратных способов производства, масштабирования межсоединений и мультиплексирования потоков данных.

Новая элементная база. КМОП электроника плохо сопрягается с биологической тканью, не учитывает специфику механических, электрических и химических свойств мозга.

Без генетики. Неинвазивные методы высокого пространственно-временного разрешения подразумевают ввод генетического материала в клетки, что сдерживает использование этих методов на человеке.

Юзабилити, пассивные интерфейсы. Современные коммерческие ИМК имеют низкую степень эргономичности, неудобны при долгом использовании, требуют регулярной калибровки и работают лишь при высокой концентрации внимания пользователя.

Лавина данных. Развитие инструментов нейротехнологий ведет к стремительному росту объемов поступающих данных; текущие методы не справятся с их хранением, обработкой и анализом.

Умные инструменты. Нейросети, обученные на больших данных, высоко эффективны, но легко уязвимы; процесс машинного «мышления» принципиально непрозрачен для обучающего.

Доверие к инструментам. Распространение техник мета-обучения и переноса обучения повышают риск скрытого («троянского») обучения нейросетей.

Нано-нейротех. Адресная доставка наноматериалов в мозг технически сложна; исследование их применений в нейробиологии находится на ранней стадии, испытания единичны.

Имеющиеся технологии должны быть дополнены «подрывными» инновациями

Масштаб и скорость роста рыночных сегментов нейронета будут зависеть от множества факторов, не сводящихся к научно-техническому прогрессу. Тем не менее, без существенных продвижений в науке и технике по целому ряду направлений нейронет останется локальным явлением, концепцией «завтрашнего дня», который никак не наступит. Именно поэтому обзор акцентирует внимание на проблемах и потенциальных возможностях сквозных технологий, которые могут оказаться в этом смысле ключевыми.

Из приведенного анализа следует, что сегодня в распоряжении ученых имеется разнообразный инструментарий, позволяющий вести исследования и находить отдельные практические решения, главным образом, в медицине, но уровень этих инструментов не достаточен для создания интересных, востребованных продуктов с выходом на широкое применение нейротеха в повседневной жизни. Вместе с тем технические трудности, которые необходимо преодолеть, выглядят, в целом, решаемыми в обозримой перспективе, а в ряде случаев уже виден путь, по которому, с высокой вероятностью, могут идти научно-технический поиск и разработки.

Как показано в предыдущих разделах, главными вызовами применительно к нейронету в области больших данных и искусственного интеллекта видится взрывной рост потоков данных и некоторые важные уязвимости методов машинного обучения; в области технологий контакта с мозгом — слабое разрешение неинвазивных методов; в сфере электроники и умных материалов проблемой остается размер устройств и их слабая совместимость с биологическими тканями.

По всему кругу этих вопросов ведется активная исследовательская работа, их значимость признана, в том числе на уровне национальных проектов стран [180,181,46,104,182,183,184,185]. В пользу практической разрешимости ряда проблем уже в ближайшие годы, вплоть до появления продуктов, косвенно говорит и рост вовлеченности бизнеса в тематику нейротехнологий. Объем венчурных инвестиций в НИОКР, связанные с изучением мозга, за последние пять лет вырос на 40% [186]; почти одновременно о планах разработки интерфейса мозг-компьютер объявили Facebook [187] и компания Neuralink, принадлежащая Илону Маску [188,189].

Очевидно, что сложность вызовов научного и инженерного характера, стоящих перед стейкхолдерами, распределена неравномерно. По части из них решения будут найдены в ближайшие годы, другие потребуют более значительных и длительных усилий. Среди вопросов, по которым продвижение вероятно на ближнем горизонте: беспроводные связь и питание носимой и имплантируемой электроники, новые индикаторы активности, сочетание техник регистрации и модуляции, сокращение размера устройств, более эффективные алгоритмы и способы извлечения полезного сигнала из данных, в том числе за счет параллельного применения разных методов. Также должна улучшиться эргономика нейрогаджетов.

Решающие прорывы, выводящие нейротех в число ключевых технологий 21 века, имеют более дальнюю перспективу, но отдача от них обещает быть на порядки выше, поскольку откроется возможность для создания продуктов по-настоящему массового спроса на множестве различных рынков. Чтобы достичь этих целей, предстоит ответить на вызовы, которые непреодолимо сложны для нынешнего уровня технологий.

Прежде всего, имеющиеся инструменты слишком грубы и плохо соотносятся с рабочими шкалами и механическими, химическими, физическими свойствами тканей организма. Измерения дают очень приблизительную картину происходящих на клеточном уровне процессов, к тому же зачастую вычисляемую по косвенным данным. Нужны методы, позволяющие отслеживать разные виды активности разных типов клеток на разных временных шкалах, причем обширно, по многим структурам мозга, на поверхности и в глубине. Желательно делать это минимально или вовсе не-инвазивно, с обработкой в режиме реального времени для обеспечения эффективной обратной связи.

Помимо чисто технического есть запрос и содержательного порядка. Для создания более эффективных ИМК, а также тераностики и других приложений из сферы нейронета потребуется лучше понимать краткосрочную и долговременную динамику крупных нейрональных сетей, уметь ее моделировать для конкретного мозга, уметь различать психо-эмоциональные состояния по снимаемым данным, а также владеть техникой имитации естественных процессов в мозге при помощи нейромодуляции.

Рецепт: сопряжение инструментов и ставка на междисциплинарные исследования

Обратим внимание на один принципиальный вызов: в настоящее время неизвестно, каковы будут эффекты долгосрочного использования нейротехнологий у людей. Более того, каждый человек уникален — не существует стандартного мозга или стандартного организма. Поэтому будущие пользовательские продукты, так или иначе завязанные на контакт с нервной системой, обречены быть персонализированными. Нужны тщательные исследования, позволяющие ответить на вопрос об адаптации психики к нейронным интерфейсам, возможных рисках и последствиях.

Вместе с тем остается место для сценария, когда одно удачное решение переворачивает ситуацию. Например, трансдукция/трансфекция ставит серьезный барьер на пути использования методов опто-, хемо-, термо- и соно- генетики на людях. Решение, которое снимет риски введения чужеродного генетического материала или вовсе избавит от необходимости его вводить, окажется подрывным. Оно даст возможности регистрации и стимуляции мозга человека, несопоставимые с имеющимися. Столь же определяющей может оказаться, например, неинвазивная технология доставки и фокусировки света внутри ткани мозга [190].

В ответ на вызовы следует ожидать роста интеграции и сопряжения разных технологий. Сперва комбинации будут парными (напр., запись/стимуляция или ЭЭГ/фМРТ), но со временем их сложность начнет возрастать. Так, уже в 2018 году Европейский совет по научным исследованиям выделил € 1.5 млн. на разработку мультимодального ИМК, который помимо электростимуляции должен уметь применять химические, оптические и термические воздействия на клетки мозга [191]. Подобного рода интеграция почти неизбежно повлечет за собой развитие «мостовых» технологий, связующих и сшивающих разные методы, соответственно, выходя за рамки разработки каждого отдельного инструмента. Мостовые технологии становятся, таким образом, еще одним полем конкуренции.

В этой логике углубление междисциплинарных НИОКР будет необходимым условием игры. Новые технологии потребуют (и уже требуют) сближения подходов из разных областей, в том числе физики, электротехники, механической инженерии, информатики, биохимии, биомеханики, материаловедения, оптики, компоновки, эргономики, молекулярной и клеточной нейробиологии, клинической медицины и прочих. Все это требует как широкого спектра экспертизы, так и достаточной глубины перекрестного обучения смежным специальностям, чтобы интегрировать множество инженерных и научных направлений, а также учитывать потребности конечных пользователей.

Обеспечить такую интеграцию — задача из сферы социальной инженерии. Нейрофизиологи должны иметь возможность регулярно взаимодействовать с учеными и инженерами из области физики и информатики, и это должно происходить органично. Нужны механизмы, которые облегчают и поощряют такое взаимодействие внутри лаборатории, института или консорциума. Как следствие, образовательные программы будут выстроены так, чтобы позволять тем же физикам и информатикам изучать биологию. Вероятно, нужны также новые стратегии финансирования и поддержки НИОКР, которые объединят ученых и инженеров с различным опытом, а также с отраслевыми компаниями, способными коммерциализировать новые технологии [192].

Помимо сплава различных компетенций не менее важно поддерживать разнообразие подходов к решению проблем. Следствием отсутствия такого разнообразия будет ограниченный набор мнений и типовых решений, простое тиражирование популярной практики и неумение мыслить поверх шаблонов. Кроме того, акцент в нейроинженерии сегодня сделан на клинических приложениях, однако для разработки подрывных методов необходимы фундаментальные научные исследования. Критически важно продолжать инвестировать в развитие технологий, нацеленных на развитие научных знаний, а не терапевтических применений, даже если сегмент рынка новых инструментов поначалу окажется слишком мал для поддержки коммерциализации.

Список источников:

1. «Нейронет» (nti2035.ru/markets/neuronet)
2. «Сквозные технологии» ISBN 978–5–4485–8910–2
3. Neuron, 2013 | Engineering approaches to illuminating brain structure and dynamics | doi: 10.1016/j.neuron.2013.10.032
4. Front. Genet., 2014 | Single neurons needed for brain asymmetry studies | doi: 10.3389/fgene.2013.00311
5. ACS Chem Neurosci., 2017 | Understanding the Inflammatory Tissue Reaction to Brain Implants To Improve Neurochemical Sensing Performance | doi: 10.1021/acschemneuro.7b00403
6. Biomaterials, 2018 | The role of oligodendrocytes and their progenitors on neural interface technology: A novel perspective on tissue regeneration and repair | doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.08.046
7. N Engl J Med., 2016 | Fully Implanted Brain-Computer Interface in a Locked-In Patient with ALS | doi: 10.1056/NEJMoa1608085
8. Neuroimage, 2017 | Decoding hand gestures from primary somatosensory cortex using high-density ECoG | doi: 10.1016/j.neuroimage.2016.12.004
9. J Neurosci., 2015 | Decoding a wide range of hand configurations from macaque motor, premotor, and parietal cortices | doi: 10.1523/JNEUROSCI.3594–14.2015
10. Science, 2015 | Neurophysiology. Decoding motor imagery from the posterior parietal cortex of a tetraplegic human | doi: 10.1126/science.aaa5417
11. Nature, 2012 | Reach and grasp by people with tetraplegia using a neurally controlled robotic arm | doi: 10.1038/nature11076
12. Nature, 2016 | Restoring cortical control of functional movement in a human with quadriplegia | doi: 10.1038/nature17435
13. PNAS, 2014 | Performance-optimized hierarchical models predict neural responses in higher visual cortex | doi: 10.1073/pnas.1403112111
14. J Neurosci., 2010 | A neuronal population measure of attention predicts behavioral performance on individual trials | doi: 10.1523/JNEUROSCI.2171–10.2010
15. Science, 2015 | Cortical information flow during flexible sensorimotor decisions | doi: 10.1126/science.aab0551
16. IEEE Trans Biomed Eng., 2016 | Close-Packed Silicon Microelectrodes for Scalable Spatially Oversampled Neural Recording | doi: 10.1109/TBME.2015.2406113
17. Imec Releases Neuropixels Neural Probe to the global Neuroscience Community, 2018 (imec-int.com)
18. NIH RePORTER, Project Number: 5U01NS099697–03
19. Neuron, 2017 | In Vivo Magnetic Recording of Neuronal Activity | doi: 10.1016/j.neuron.2017.08.012
20. Nat Methods, 2011 | Functional ultrasound imaging of the brain | doi: 10.1038/nmeth.1641
21. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control, 2014 | Ultrafast imaging in biomedical ultrasound | doi: 10.1109/TUFFC.2014.2882
22. IEEE Trans Biomed Eng., 2015 | Real-Time Neuroimaging and Cognitive Monitoring Using Wearable Dry EEG | doi: 10.1109/TBME.2015.2481482
23. Annu Rev Neurosci., 2014 | Coupling mechanism and significance of the BOLD signal: a status report | doi: 10.1146/annurev-neuro-071013–014111
24. Nat Rev Neurosci., 2018 | Versatile control of synaptic circuits by astrocytes: where, when and how? | doi: 10.1038/s41583–018–0080–6
25. J Physiol., 2004 | Principal neuron spiking: neither necessary nor sufficient for cerebral blood flow in rat cerebellum | doi: 10.1113/jphysiol.2004.068072
26. Chem Soc Rev., 2015 | Recent advances in magnetic nanoparticle-based multi-modal imaging | doi: 10.1039/c4cs00345d
27. Chem Commun (Camb)., 2013 | Environmentally responsive MRI contrast agents | doi: 10.1039/c3cc44268c
28. PNAS, 2006 | Calcium-sensitive MRI contrast agents based on superparamagnetic iron oxide nanoparticles and calmodulin | doi: 10.1073/pnas.0606749103
29. Chem Commun (Camb), 2014 | Magnetic nanosensors optimized for rapid and reversible self-assembly | doi: 10.1039/c4cc00314d
30. Science, 2014 | Molecular-level functional magnetic resonance imaging of dopaminergic signaling | doi: 10.1126/science.1249380
31. Curr Opin Neurobiol., 2018 | Probing the brain with molecular fMRI | doi: 10.1016/j.conb.2018.03.009
32. NIH RePORTER, Project Number: 1R01EB025131–01
33. Neuroimage, 2018 | Gradient and shim technologies for ultra high field MRI | doi: 10.1016/j.neuroimage.2016.11.033
34. ISBN-13: 978–0081019252 Elsevier, 2017 | Iron Oxide Nanoparticles for Biomedical Applications: Synthesis, Functionalization and Application (Metal Oxides) | Chapter 5 — Magnetic Particle Imaging (MPI) | doi: 10.1016/B978–0–08–101925–2.00004–8
35. NIH RePORTER, Project Number: 1U01EB025121–01
36. Science, 2018 | Gene therapy comes of age | doi: 10.1126/science.aan4672
37. Cell Rep., 2016 | Long-Term Optical Access to an Estimated One Million Neurons in the Live Mouse Cortex | doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.004
38. Nat Methods, 2018 | Fast, in vivo voltage imaging using a red fluorescent indicator | doi: 10.1038/s41592–018–0188–7
39. J Neurosci., 2016 | Genetically Encoded Voltage Indicators: Opportunities and Challenges | doi: 10.1523/JNEUROSCI.1095–16.2016
40. Sci Transl Med., 2016 | Intracortical microstimulation of human somatosensory cortex | doi: 10.1126/scitranslmed.aaf8083
41. Exp Neurol., 2013 | Adaptive deep brain stimulation (aDBS) controlled by local field potential oscillations |
    doi: 10.1016/j.expneurol.2012.09.013
42. IEEE Sensors Journal, 2015 | Sensing of Stimulus Artifact Suppressed Signals From Electrode Interfaces | doi: 10.1109/JSEN.2015.2399248
43. IEEE Trans Biomed Circuits Syst., 2014 | Real-Time Stimulus Artifact Rejection Via Template Subtraction | doi: 10.1109/TBCAS.2013.2274574
44. 8th International IEEE/EMBS Conference on Neural Engineering (NER), 2017 | A blind Adaptive Stimulation Artifact Rejection (ASAR) engine for closed-loop implantable neuromodulation systems | doi: 10.1109/NER.2017.8008322
45. Curr Opin Neurobiol., 2018 | Toward true closed-loop neuromodulation: artifact-free recording during stimulation | doi: 10.1016/j.conb.2018.01.012
46. BNCI Horizon 2020 (bnci-horizon-2020.eu)
47. Nat Rev Neurosci., 2000 | Transcranial magnetic stimulation and cognitive neuroscience | doi: 10.1038/35036239
48. J Neurosci Methods, 2013 | Classification of methods in transcranial electrical stimulation (tES) and evolving strategy from historical approaches to contemporary innovations | doi: 10.1016/j.jneumeth.2013.07.016
49. Neuron, 2014 | The rising tide of tDCS in the media and academic literature | doi: 10.1016/j.neuron.2014.05.003
50. «Биомедицина», 2011 — №2 | Об эффективности и безопасности ультразвуковой транскраниальной стимуляции головного мозга человека
51. Front. Neuroeng., 2014 | Neuromodulation: present and emerging methods | doi: 10.3389/fneng.2014.00027
52. Nat Photonics, 2013 | In vivo three-photon microscopy of subcortical structures within an intact mouse brain | doi: 10.1038/nphoton.2012.336
53. Nat Neurosci., 2014 | Transcranial focused ultrasound modulates the activity of primary somatosensory cortex in humans | doi: 10.1038/nn.3620
54. Curr Behav Neurosci Rep., 2015 | A Review of Low-Intensity Transcranial Focused Ultrasound for Clinical Applications | doi: 10.1007/s40473–015–0039–0
55. Phys Med Biol., 1978 | RF magnetic field penetration, phase shift and power dissipation in biological tissue: implications for NMR imaging | PMID: 704667
56. Neuron, 2007 | Transcranial magnetic stimulation: a primer | doi: 10.1016/j.neuron.2007.06.026
57. Brain Stimul., 2013 | Electric field depth-focality tradeoff in transcranial magnetic stimulation: simulation comparison of 50 coil designs | doi: 10.1016/j.brs.2012.02.005
58. N Engl J Med., 2006 | A Randomized Trial of Deep-Brain Stimulation for Parkinson’s Disease | doi: 10.1056/NEJMoa060281
59. JAMA Psychiatry, 2016 | Deep Brain Stimulation of the Ventral Anterior Limb of the Internal Capsule for Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial | doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.0152
60. Nat Neurosci., 2013 | Deep brain stimulation restores frontostriatal network activity in obsessive-compulsive disorder | doi: 10.1038/nn.3344
61. Mov Disord., 2016 | Directional deep brain stimulation of the subthalamic nucleus: A pilot study using a novel neurostimulation device | doi: 10.1002/mds.26669
62. J Neural Eng., 2015 | Progress towards biocompatible intracortical microelectrodes for neural interfacing applications | doi: 10.1088/1741–2560/12/1/011001
63. Neuron, 2015 | Soft materials in neuroengineering for hard problems in neuroscience | doi: 10.1016/j.neuron.2014.12.035
64. Adv. Funct. Mater., 2017 | Engineered Axonal Tracts as “Living Electrodes” for Synaptic‐Based Modulation of Neural Circuitry | doi: 10.1002/adfm.201701183
65. bioRxiv, 2018 | Optically-Controlled “Living Electrodes” with Long-Projecting Axon Tracts for a Synaptic Brain-Machine Interface | doi: 10.1101/333526
66. Front Neurosci., 2017 | And Then There Was Light: Perspectives of Optogenetics for Deep Brain Stimulation and Neuromodulation | doi: 10.3389/fnins.2017.00663
67. Curr Protoc Pharmacol., 2016 | Overview on Research and Clinical Applications of Optogenetics | doi: 10.1002/cpph.13
68. Annu Rev Neurosci., 2011 | The development and application of optogenetics | doi: 10.1146/annurev-neuro-061010–113817
69. Sci Transl Med., 2013 | Optogenetics and translational medicine | doi: 10.1126/scitranslmed.3003101
70. Hum Gene Ther., 2016 | Adeno-Associated Virus-Based Gene Therapy for CNS Diseases | doi: 10.1089/hum.2016.087
71. Adv Genet., 2014 | Methods for gene transfer to the central nervous system | doi: 10.1016/B978–0–12–800149–3.00003–2
72. Learn Mem., 2015 | Principles of designing interpretable optogenetic behavior experiments | doi: 10.1101/lm.038026.114
73. Cell Rep., 2015 | Modeling the Spatiotemporal Dynamics of Light and Heat Propagation for In Vivo Optogenetics | doi: 10.1016/j.celrep.2015.06.036
74. J Biophotonics, 2018 | Opto-electro-thermal optimization of photonic probes for optogenetic neural stimulation | doi: 10.1002/jbio.201700358
75. Neuron, 2013 | Probing and regulating dysfunctional circuits using deep brain stimulation | doi: 10.1016/j.neuron.2013.01.020
76. Adv. Opt. Mater., 2018 | Ultrasoft and Highly Stretchable Hydrogel Optical Fibers for In Vivo Optogenetic Modulations | doi: 10.1002/adom.201800427
77. PNAS, 2016 | Stretchable multichannel antennas in soft wireless optoelectronic implants for optogenetics | doi: 10.1073/pnas.1611769113
78. Science, 2013 | Injectable, cellular-scale optoelectronics with applications for wireless optogenetics | doi: 10.1126/science.1232437
79. Neuron, 2015 | Monolithically Integrated μLEDs on Silicon Neural Probes for High-Resolution Optogenetic Studies in Behaving Animals | doi: 10.1016/j.neuron.2015.10.032
80. Nat Methods, 2015 | Transparent intracortical microprobe array for simultaneous spatiotemporal optical stimulation and multichannel electrical recording | doi: 10.1038/nmeth.3620
81. Nat Commun., 2018 | Deep 2-photon imaging and artifact-free optogenetics through transparent graphene microelectrode arrays | doi: 10.1038/s41467–018–04457–5
82. Sens. Actuator B-Chem., 2018 | Functional brain mapping using optical imaging of intrinsic signals and simultaneous high-resolution cortical electrophysiology with a flexible, transparent microelectrode array | doi: 10.1016/j.snb.2018.06.092
83. Sci Adv., 2017 | Deep tissue optical focusing and optogenetic modulation with time-reversed ultrasonically encoded light | doi: 10.1126/sciadv.aao5520
84. Sci Adv., 2017 | Inward H+ pump xenorhodopsin: Mechanism and alternative optogenetic approach | doi: 10.1126/sciadv.1603187
85. Methods Enzymol., 2018 | Optogenetics and Chemogenetics | doi: 10.1016/bs.mie.2018.01.022
86. Br J Pharmacol., 2018 | The use of chemogenetics in behavioural neuroscience: receptor variants, targeting approaches and caveats | doi: 10.1111/bph.14146
87. Nature, 1993 | Naturally occurring antibodies devoid of light chains | doi: 10.1038/363446a0
88. Front Immunol., 2017 | Camelid Single-Domain Antibodies: Historical Perspective and Future Outlook | doi: 10.3389/fimmu.2017.01589
89. Neuron, 2014 | Breaching the blood-brain barrier for drug delivery | doi: 10.1016/j.neuron.2013.12.023
90. Nat Biomed Eng., 2018 | Acoustically targeted chemogenetics for the non-invasive control of neural circuits | doi: 10.1038/s41551–018–0258–2
91. Nat Commun., 2017 | Thermogenetic neurostimulation with single-cell resolution | doi: 10.1038/ncomms15362
92. Annu Rev Chem Biomol Eng., 2018 | Biomolecular Ultrasound and Sonogenetics | doi: 10.1146/annurev-chembioeng-060817–084034
93. EMBO J., 2017 | Is magnetogenetics the new optogenetics? | doi: 10.15252/embj.201797177
94. arXiv:1807.01697 | Benchmarking Neural Network Robustness to Common Corruptions and Surface Variations
95. arXiv:1811.11553 | Strike (with) a Pose: Neural Networks Are Easily Fooled by Strange Poses of Familiar Objects
96. arXiv:1803.00401 | Unravelling Robustness of Deep Learning based Face Recognition Against Adversarial Attacks
97. arXiv:1706.04317 | Schema Networks: Zero-shot Transfer with a Generative Causal Model of Intuitive Physics
98. arXiv:1312.6199 | Intriguing properties of neural networks
99. arXiv:1707.08945 | Robust Physical-World Attacks on Deep Learning Models
100. arXiv:1801.01944 | Audio Adversarial Examples: Targeted Attacks on Speech-to-Text
101. Поддьяков А.Н. Троянское обучение в информационных технологиях // Компьютерра. 2008. № 13 (729). С. 48–51.
102. Поддьяков А. Н. «Отравляющие атаки» на машинное обучение и семантические сети: версия нарратива угрозы в цифровом обществе // Материалы Международной научной конференции «Цифровое общество в культурно-исторической парадигме» / Под ред. Т. Д. Марцинковской, В. Р. Орестовой, О. В. Гавриченко. М.: РГГУ, 2018. С. 12–17.
103. arXiv:1804.09299 | Seq2Seq-Vis: A Visual Debugging Tool for Sequence-to-Sequence Models
104. Forbes, 2018 | DARPA Plans To Spend $2 Billion Developing New AI Technologies
105. Nat Commun., 2015 | Single-trial dynamics of motor cortex and their applications to brain-machine interfaces | doi: 10.1038/ncomms8759
106. Front. Comput. Neurosci., 2018 | Modern Machine Learning as a Benchmark for Fitting Neural Responses | doi: 10.3389/fncom.2018.00056
107. arXiv:1708.00909 | Machine learning for neural decoding
108. Nat Neurosci., 2014 | Dimensionality reduction for large-scale neural recordings | doi: 10.1038/nn.3776
109. J Neurosci Methods, 2006 | Efficient spike-sorting of multi-state neurons using inter-spike intervals information | doi: 10.1016/j.jneumeth.2005.05.023
110. Brain Res Bull., 2015 | Past, present and future of spike sorting techniques | doi: 10.1016/j.brainresbull.2015.04.007
111. J. Comput. Graph. Stat., 2017 | 50 Years of Data Science | doi: 10.1080/10618600.2017.1384734
112. IARPA Research programs | Machine Intelligence from Cortical Networks (MICrONS)
113. J Neurosci Methods, 2015 | ViSAPy: a Python tool for biophysics-based generation of virtual spiking activity for evaluation of spike-sorting algorithms | doi: 10.1016/j.jneumeth.2015.01.029
114. bioRxiv, 2016 | Kilosort: realtime spike-sorting for extracellular electrophysiology with hundreds of channels | doi.org/10.1101/061481
115. bioRxiv, 2017 |Real-time spike sorting platform for high-density extracellular probes with ground-truth validation and drift correction | doi: 10.1101/101030
116. PLoS Comput Biol., 2017 | Electrical stimulus artifact cancellation and neural spike detection on large multi-electrode arrays | doi: 10.1371/journal.pcbi.1005842
117. Nature, 2006 | Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with tetraplegia | doi: 10.1038/nature04970
118. Nature, 2012 | Reach and grasp by people with tetraplegia using a neurally controlled robotic arm | doi: 10.1038/nature11076
119. Lab Chip, 2015 | Materials for microfabricated implantable devices: a review | doi: 10.1039/C5LC00809C
120. J Neurosci Methods, 2005 | Response of brain tissue to chronically implanted neural electrodes | doi: 10.1016/j.jneumeth.2005.08.015
121. ACS Chem Neurosci., 2015 | Brain tissue responses to neural implants impact signal sensitivity and intervention strategies | doi: 10.1021/cn500256e
122. Sci Rep.. 2013 | The density difference between tissue and neural probes is a key factor for glial scarring | doi: 10.1038/srep02942
123. Neuron, 2015 | Soft materials in neuroengineering for hard problems in neuroscience | doi: 10.1016/j.neuron.2014.12.035
124. Front Neuroeng., 2014 | Organic electrode coatings for next-generation neural interfaces | doi: 10.3389/fneng.2014.00015
125. Adv. Mater., 2015 | Nanomaterial‐Enabled Stretchable Conductors: Strategies, Materials and Devices | doi: 10.1002/adma.201404446
126. J Neural Eng., 2013 | 3D Parylene sheath neural probe for chronic recordings | doi: 10.1088/1741–2560/10/4/045002
127. Science, 2015 | Biomaterials. Electronic dura mater for long-term multimodal neural interfaces | doi: 10.1126/science.1260318
128. Proceedings. International Symposium on Advanced Packaging Materials: Processes, Properties and Interfaces, 2005 | Electrodeposition of polyurethane adhesive for MEMS application | doi: 10.1109/ISAPM.2005.1432052
129. Nat Neurosci., 2011 | Flexible, foldable, actively multiplexed, high-density electrode array for mapping brain activity in vivo | doi: 10.1038/nn.2973
130. Science, 2011 | Epidermal electronics | doi: 10.1126/science.1206157
131. Sci Transl Med., 2016 | Electromechanical cardioplasty using a wrapped elasto-conductive epicardial mesh | doi: 10.1126/scitranslmed.aad8568
132. НИ ТГУ, 2018 | Ученые СФТИ вырастили новые полупроводники для наноэлектроники
133. Nat Biotechnol., 2015 | Soft, stretchable, fully implantable miniaturized optoelectronic systems for wireless optogenetics | doi: 10.1038/nbt.3415
134. Nat Methods, 2015 | Wirelessly powered, fully internal optogenetics for brain, spinal and peripheral circuits in mice | doi: 10.1038/nmeth.3536
135. Nat Biomed Eng., 2017 | Conformal phased surfaces for wireless powering of bioelectronic microdevices | doi: 10.1038/s41551–017–0043
136. J Neurosci Methods, 2015 | Model validation of untethered, ultrasonic neural dust motes for cortical recording | doi: 10.1016/j.jneumeth.2014.07.025
137. Neuron, 2016 | Wireless Recording in the Peripheral Nervous System with Ultrasonic Neural Dust | doi: 10.1016/j.neuron.2016.06.034
138. 2018 IEEE Custom Integrated Circuits Conference (CICC) | StimDust: A 6.5mm3, wireless ultrasonic peripheral nerve stimulator with 82% peak chip efficiency | doi: 10.1109/CICC.2018.8357047
139. arXiv:1807.07590 | StimDust: A 2.2 mm3, implantable wireless precision neural stimulator with ultrasonic power and communication
140. NIH RePORTER, Project Number: 1R21EY029452–01
141. Nat Mater., 2015 | Three-dimensional macroporous nanoelectronic networks as minimally invasive brain probes | doi: 10.1038/nmat4427
142. J Vis Exp., 2018 | Syringe-injectable Mesh Electronics for Stable Chronic Rodent Electrophysiology | doi: 10.3791/58003
143. PNAS, 2017 | Syringe-injectable mesh electronics integrate seamlessly with minimal chronic immune response in the brain | doi: 10.1073/pnas.1705509114
144. Nano Lett., 2017 | Syringe-Injectable Electronics with a Plug-and-Play Input/Output Interface | doi: 10.1021/acs.nanolett.7b03081
145. ACS Nano, 2013 | Optical strategies for sensing neuronal voltage using quantum dots and other semiconductor nanocrystals | doi: 10.1021/nn401410k
146. Nano Lett., 2009 | Optical detection of brain cell activity using plasmonic gold nanoparticles | doi: 10.1021/nl801891q
147. Biomed Opt Express, 2012 | Remote switching of cellular activity and cell signaling using light in conjunction with quantum dots | doi: 10.1364/BOE.3.000447
148. Acc Chem Res., 2008 | Gold nanoparticles in biology: beyond toxicity to cellular imaging | doi: 10.1021/ar800035u
149. ACS Nano, 2014 | Photothermal inhibition of neural activity with near-infrared-sensitive nanotransducers | doi: 10.1021/nn5020775
150. Neuron, 2015 | Photosensitivity of neurons enabled by cell-targeted gold nanoparticles | doi: 10.1016/j.neuron.2015.02.033
151. Front Neurosci., 2016 | Nanomaterial-Enabled Neural Stimulation | doi: 10.3389/fnins.2016.00069
152. ACS Nano, 2016 | Illuminating Cell Signaling with Near-Infrared Light-Responsive Nanomaterials | doi: 10.1021/acsnano.6b02284
153. Science, 2018 | Near-infrared deep brain stimulation via upconversion nanoparticle–mediated optogenetics | doi: 10.1126/science.aaq1144
154. Nat Neurosci., 2014 | Transcranial focused ultrasound modulates the activity of primary somatosensory cortex in humans | doi: 10.1038/nn.3620
155. Nature, 2015 | Ultrafast ultrasound localization microscopy for deep super-resolution vascular imaging | doi: 10.1038/nature16066
156. Nano Lett., 2017 | Noninvasive Targeted Transcranial Neuromodulation via Focused Ultrasound Gated Drug Release from Nanoemulsions | doi: 10.1021/acs.nanolett.6b03517
157. Nat Nanotechnol., 2008 | Remote control of cellular behaviour with magnetic nanoparticles | doi: 10.1038/nnano.2008.39
158. PNAS, 2011 | Nanoparticle-mediated signaling endosome localization regulates growth cone motility and neurite growth | doi: 10.1073/pnas.1019624108
159. ACS Nano, 2016 | Induction of Calcium Influx in Cortical Neural Networks by Nanomagnetic Forces | doi: 10.1021/acsnano.5b07118
160. ACS Nano, 2014 | Magnetic nanoparticles for ultrafast mechanical control of inner ear hair cells | doi: 10.1021/nn5020616
161. Science, 2015 | Wireless magnetothermal deep brain stimulation | doi: 10.1126/science.1261821
162. Nat Commun., 2013 | Externally controlled on-demand release of anti-HIV drug using magneto-electric nanoparticles as carriers | doi: 10.1038/ncomms2717
163. Nanomedicine (Lond)., 2015 | Magnetoelectric ‘spin’ on stimulating the brain | doi: 10.2217/nnm.15.52
164. PNAS, 2016 | Modulation of nitrogen vacancy charge state and fluorescence in nanodiamonds using electrochemical potential | doi: 10.1073/pnas.1504451113
165. PNAS, 2016 | Optical magnetic detection of single-neuron action potentials using quantum defects in diamond | doi: 10.1073/pnas.1601513113
166. Nano Lett., 2016 | High-Performance Ferrite Nanoparticles through Nonaqueous Redox Phase Tuning | doi: 10.1021/acs.nanolett.5b04761
167. ACS Nano, 2013 | Optical strategies for sensing neuronal voltage using quantum dots and other semiconductor nanocrystals | doi: 10.1021/nn401410k
168. Nat Nanotechnol., 2013 | Transferrin-functionalized nanoparticles lose their targeting capabilities when a biomolecule corona adsorbs on the surface | doi: 10.1038/nnano.2012.237
169. Nat Nanotechnol., 2013 | Rapid formation of plasma protein corona critically affects nanoparticle pathophysiology | doi: 10.1038/nnano.2013.181
170. Nat Nanotechnol., 2011 | Role of cell cycle on the cellular uptake and dilution of nanoparticles in a cell population | doi: 10.1038/nnano.2011.191
171. J Cereb Blood Flow Metab., 2011 | Noninvasive and localized blood-brain barrier disruption using focused ultrasound can be achieved at short pulse lengths and low pulse repetition frequencies | doi: 10.1038/jcbfm.2010.155
172. Biomaterials, 2009 | Post-mortem studies in glioblastoma patients treated with thermotherapy using magnetic nanoparticles | doi: 10.1016/j.biomaterials.2008.09.044
173. Cell, 2013 | A nanobody-based system using fluorescent proteins as scaffolds for cell-specific gene manipulation | doi: 10.1016/j.cell.2013.07.021
174. Nano Lett., 2016 | Remote Magnetic Orientation of 3D Collagen Hydrogels for Directed Neuronal Regeneration | doi: 10.1021/acs.nanolett.6b00131
175. Nat Neurosci., 2016 | Genetically targeted magnetic control of the nervous system | doi: 10.1038/nn.4265
176. eLife, 2016 | Physical limits to magnetogenetics | doi: 10.7554/eLife.17210
177. Science, 2006 | Magnetosomes are cell membrane invaginations organized by the actin-like protein MamK | doi: 10.1126/science.1123231
178. Nat Nanotechnol., 2014 | Biosynthesis of magnetic nanostructures in a foreign organism by transfer of bacterial magnetosome gene clusters | doi: 10.1038/nnano.2014.13
179. «Стратегия голубого океана. Как найти или создать рынок, свободный от других игроков» ISBN 978–5–91657–347–3
180. BRAIN Initiative (braininitiative.org)
181. Human Brain Project (humanbrainproject.eu)
182. IEEE Spectrum, 2018 | DARPA Wants Brain Interfaces for Able-Bodied Warfighters
183. Science, 2018 | Here’s how China is challenging the U.S. and European brain initiatives | doi:10.1126/science.aau2582
184. Brain/MINDS (brainminds.jp/en)
185. Neuron, 2016 | Korea Brain Initiative: Integration and Control of Brain Functions | doi: 10.1016/j.neuron.2016.10.055
186. Forbes, 2017 | Investors Venture Boldly Into Neuroscience
187. TechCrunch, 2017 | Facebook is building brain-computer interfaces for typing and skin-hearing
188. neuralink.com
189. Axios, 2018 | Elon Musk: Humans must merge with machines
190. openwater.cc/technology
191. TU Dresden-researcher receives an ERC Starting Grant (idw-online.de/en/news700121)
192. GSK, 2016 | GSK and Verily to establish Galvani Bioelectronics — a new company dedicated to the development of bioelectronic medicines

Настоящий текст является составной частью “Аналитического исследования по развитию российского и международного рынка по направлению «Нейронет», в части, касающейся научно-технических вызовов, развития сквозных технологий, развития успешных бизнесов” yadi.sk/i/JAh9GkSv0G2o1A